2002新型结肠靶向给药系统

Fore~ Med／ca／Sc／ences So；g／on on 删 2OO2 Oct；29(5) Aaa，1999，1419(2)：111—126． [22] SubbaraoNK，ParenteRA，S~okaFC，eta／．pn—dependent bilayer destabilization by all~phipathlc peptid~【Jj．B／o- d ，1987，26(11)：2964—2972． [23] Kono K，1wamoto M，Nishikawa R，et a／．Design of fuso— genie liposomes using a poly(ethylene glyco1)derivative having amino 伽p8[J]．JControlRe／ease，200O，68(2)： 225—235． [24] Bally IVlB，Lira H，Cullis PR，以 ．0m瞰岫 the出ug delivery attributes of hpid-based出Ilg formulations[J]．_， ￡ s0 le Rues，1998，8；299—335． [25] Park JW，Hong K，l(i DB，以a／．And-ER2 im— munoh~ ：enl Ⅲlced efficacy attrilmtable to targeted delivery[J]．C／in CancerRes，213O2，8(4)：1172—1181． 新型结肠靶向给药系统 黄 健 ，高春生 ，梅兴国编译 (军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850) 摘要：结肠靶向给药系统已取得一定进展，主要包括：前体药物、pH依赖型、时滞型及茵群触发型 等。恰当的结肠给药系统要求释药机制只与结肠的特定生理因素相关。随着研究深入，近年来研 发出一些新的结肠给药系统，它们设计原理独特、靶向性强、适合于工业化生产。本文将在回顾以 往给药系统的基础上，对这些新的给药系统的制备及其体内外评价进行详细描述。 关键词：结肠靶向给药；多糖类材料；茵群触发型 中图分类号：R94 文献标识码 ：A 文章编号：100143971(2002)05-0306-04 1 引言 结肠靶向给药系统对于治疗过敏性肠道综合征 (ms)和炎症性肠道疾病(IBD)如克隆病、溃疡性结 肠炎等局部疾病有更好的效果。开发恰当释药机制 的结肠靶向给药系统，对于治疗上述疾病是很重要 的。结肠因为其蛋白水解酶活性相对较低，因而被 认为是口服蛋白多肽类药物的理想吸收位置。然而 蛋白多肽类药物在结肠壁上的通透性很差，生物利 用度不到 1％。为了便于蛋白多肽类药物通过结肠 粘膜，提出使用吸收促进剂。研究表明，蛋白多肽类 药物结肠靶向给药系统加入吸收促进剂，在结肠吸 收的的效果比在上消化道要好。结肠位于消化道远 端，结肠给药系统应避免药物在 胃及小肠释放的同 时，应保证药物在进入结肠部位就释放，这需要系统 触发机制对结肠的生理环境变化敏感。一般来讲， 消化道生理环境至上而下，pH值不断升高，酶的活 性、物质流动性和液体含量不断降低，该特点不利于 结肠靶向给药。由于结肠内存在特殊菌群，加上结 肠处 pH梯度发生逆转。这些特殊因素可用于触 发机制并在结肠靶向给药中得到广泛的研究和发 展。 过去lO年问开发出很多结肠给药系统，但大多 收稿 日期：2002-06-19 都建立在 pH依赖型和时滞型理论基础上，体 内评 价效果不佳。因为小肠和结肠的 pH环境相似，减 少了 pH依赖型给药系统的准确性。对于时滞型给 药系统，药物的最初释放取决于系统在消化道内的 转运时间，尽管系统在小肠内的转运时间相对恒定， 但系统在胃内的停留时间变化却很大。对一些受试 者，药物在小肠就开始释放，而对另一些受试者，药 物经过横结肠时仍完好无损。时滞型给药与患者消 化道的病理生理情况也有关系。因此，对相关疾病 的治疗，时滞型给药系统并非是理想方案。理想 给药系统的设计方案应是 ，药物只在结肠部位释 放。 因为结肠内细菌数量陡增，加上相关酶的活性， 使得结肠相对于其他消化道具有特征专一性和独立 性。因此结肠内的菌群被认为是理想的靶向触发机 制。研究表明，结肠内含有4O0多种特殊细菌，数量 级为每毫升 lOn～lO 菌落形成单位(cFU)。由于 结肠内菌群及多糖酵解酶的存在，菌群触发型给药 系统能避免 pH依赖型和时滞型给药系统的不确定 性，显示出高度的靶向性。本文将重点对以下三个 方面进行叙述：(1)几种新型结肠给药系统；(2)结肠 靶向给药系统体外溶出评价；(3)结肠靶向给药系统 体内评价。 维普资讯 http://www.cqvip.com 国外医学药学分册 2002年 10月 第 29卷 第 5期 ·3o7 · 2 新型结肠靶向给药系统 2．1 肠压控制型结肠释药胶囊 肠压控制型结肠释药胶囊 (PCDC)依靠结肠蠕 动压力而释放药物。它是一种类似于胶囊的栓剂基 质，外包水不溶性聚合物如乙基纤维素。口服后，由 于 PCDC内部的栓剂基质在体温下液化，使得外层 乙基纤维素呈球状。由于胃和小肠内的液体充足， PCDC在上消化道内不会产生压差。因为结肠对水 的重吸收后，物粘性增加，结肠蠕动收缩产生的 压力直接影响到系统 ，PCDC破裂，并在结肠内释出 药物。但应提出的是人们对结肠这种压力升高的认 识很有限。在人体正常的24 h节奏下，结肠压力受 各种因素影响变化很大。 基于体内评价，现已证实 PCDC的释放行 为表 现依赖于胶囊的大小和包衣的厚度。Hu等利用生 物磁性测量系统(BMs)对该释药系统进行健康 自愿 者体内测试，发现该载体口服后，到达受试者横结肠 的时间为4～5 h，而模型药咖啡因经 5～6 h才能在 受试者唾液中检测到，说明 PCDC能在结肠中释药。 2．2 CODESTM技术 CODESTM是一种独特的结肠靶向给药技术，它 在设计上避免了 pH依赖型和时滞型给药系统存在 的固有问。CODESTM在设计上利用一些多糖只能 被结肠内的细菌降解的特点，同时采用 pH敏感性 聚合物包衣，增强了结肠给药的稳定性和可靠性。 CODESTM的典型构造由片芯和三层聚合物包衣组 成。紧挨片芯包的包衣层是优拉剂 E(eudragit E)胃 溶性聚合物，最外层是肠溶衣 ，中间是阻止两者可能 发生相互作用的羟丙基甲基纤维素(m)Mc)隔离层。 片芯由活性成分、多糖和其他辅料组成。这些多糖 能被结肠 内的细菌降解 ，产生有机酸。CODESTM在 消化道内的转运过程中，由于肠溶衣的保护，在胃内 不溶。但当 pH>6时，肠溶衣和隔离层在小肠内溶 解，只剩最里层的酸溶性包衣，因为它在 pH<5时 才会溶解，而且它在小肠 内的通透性和膨胀性都较 低。进人结肠后 ，片芯内的多糖溶解，透过酸溶性包 衣层扩散出来 ，并被结肠 内细菌产生的酶降解为有 机酸，使周围环境 pH值降低，酸溶性包衣层溶解， 接着药物便释放出来。 2．3 基于果胶和半乳甘露聚糖包衣的结肠给药系 统 这一技术是近年来 由Lee和 Pal等学者提出的。 它是由传统的片剂和胶囊包上果胶和半乳甘露聚糖 衣层构成的。如果单独使用，无论是果胶或半乳甘 露聚糖都会由于其高水溶性和膨胀性而无法作为结 肠给药载体。然而，近来发现这两种多糖混合衣层 的溶解有赖于 pH值的变化。当通过 pH≥7时的包 衣液包衣后，混合衣层在人工胃液、肠液中表现出很 强的弹性和不溶性。因而保护药物不在上消化道中 释出。当包衣液 pH≤7时，混合衣层在人工肠液中 能被溶解。原因可能是当 pHi>7时，两种多糖能以 氢键和疏水力交联成复合物，增加了疏水性。 研究表明，该混合衣层被酶降解的速率，有赖于 两者的构成比例。如果混合衣层中半乳甘露聚糖的 比例高，该衣层被结肠 内细菌产生的酶降解的能力 减弱。 2．4 偶氮水性凝胶 水性凝胶在结肠特异性释药是由于结构中存在 pH敏感性单体和偶氮交联成分。在消化道转运过 程中，水性凝胶的膨胀性随 pH值的升高而增加，在 pH值 7．4左右达到最大。进人结肠后，水性凝胶的 膨胀程度足以让偶氮降解酶和其他介质达到偶氮交 联区，随着偶氮交联键的裂解 ，水性凝胶网络结构逐 步消失，活性成分随之释放出来。水性凝胶的膨胀 性可通过加人水溶性介质得以控制。 水性凝胶在体 内外降解的特点已有很好的认 识。其降解快慢与膨胀平衡程度有很大关系，并与 偶氮交联程度成反比。研究表明，在很大程度上，水 性凝胶的降解机制与其合成工艺有关。 为使该技术更好地达到结肠靶向释药效果，仍 需进一步研究，因为先前对鼠的研究中表明，偶氮凝 胶数天后才发生降解。另外 ，药物与凝胶载体如何 更加有效地结合仍需深人研究。 3 结肠靶向给药的体外溶出实验 体外溶出实验是固体制剂研究和开发的一个必 要的组成部分，它能为处方的筛选和工艺参数的确 定提供重要依据。目前美国药典共收载了4种体外 溶出测定法，它们是转篮法、桨法、Bio-Dis法及流通 池法。对于评价复杂的口服控释药物系统存在一定 局限性。由于结肠靶向给药系统释药机制较多，传 统溶出法无法确切评价各种释药系统的触发机制。 对于结肠靶向给药系统，理想的体外溶出实验应该 很好地模拟体内环境，比如 pH值 、菌群、酶的类型 及活性、流体体积及蠕动强度。但是很难将这种溶 出特性化。不过几种评价结肠靶向给药系统的 维普资讯 http://www.cqvip.com Foreign Medical Sciences Section oil,Pharmacy 20O2 Oct；29(5) 溶出方法已有文献报道。 3．1 传统的溶出实验 用传统的转篮法对结肠给药系统进行溶出实 验 ，通常使用不同缓冲液，在不同的时间段进行。以 模拟药物在消化道 内经历的不同 pH值和传送时 间。传统的溶出测定法一般用于评价薄膜包衣和喷 雾干燥包衣能否阻止药物在胃或小肠内释放。诸如 时滞释药系统、pH依赖系统释药系统等。 美国药典第三法被用于评价基于瓜尔胶结肠给 药制剂的体外行为，它的溶出可按一定程序在容器 问连续移动 ，释药过程就能在不同介质中被得到连 续测定。在模拟胃液(pH 1．2)、模拟肠液(pH 7．5) 以及模拟结肠液(含半乳甘露聚糖酶)中，连续评价 制剂的溶出行为。正如所预料的，与模拟肠液和胃 液相比，药物在含有半乳甘露聚糖酶的模拟结肠液 中，释药速度加快了，原因是半乳甘露聚糖酶的存在 能够水解瓜尔胶。 由于结肠对水分的吸收，其内容物呈半固体状。 传统溶出法无法对这一特点提供预测 ，即用传统方 法得到的数据可能与体内实际环境不相关。比如对 于结肠菌群触发型给药系统，传统溶出法就不能为 体内过程提供预测和参考。 3．2 结肠靶向给药系统体外溶出改进法 在评价结肠菌群触发型靶向给药系统时，为克 服传统溶出实验的局限性，动物盲肠内容物被加入 到溶出介质中。由于啮齿类动物结肠菌群特征与人 类的相似，因此小鼠盲肠内容物常被使用。由于盲 肠环境的厌氧性 ，小鼠盲肠内容物的收集、稀释以及 溶出实验需在无氧环境下进行，如通人CO2或氮气。 用果胶钙作为基质制备吲哚美辛片剂并对其进 行体外溶出实验，溶出介质为 100 mL pH 7的磷酸盐 缓冲液，温度保持在 37℃，并加入 1．25％(w／v)的 小鼠盲肠内容物。结果显示吲哚美辛的释放在含有 小鼠盲肠内容物的溶出介质中比不含小鼠盲肠内容 物的溶出要快。前者，药物 24 h释放率为(60．8± 15．7)％，而后者只有(4．9±1．1)％。表明果胶钙能 被细菌所产生的酶降解。总之，使用动物盲肠 内容 物进行溶出实验，对于筛选以生物降解性多糖为基 础的结肠靶向给药系统是非常有意义的。 另一种对菌群触发型结肠给药系统进行体外替 代评价的方法是在无氧条件下，用调和发酵器对给 药系统和结肠菌一起培养。有人将一种能水解果胶 的人类结肠厌氧菌卵形拟杆菌(Bacteroid~ )放 人单位发酵器 ，同释药系统一起培养，研究吲哚美辛 从果胶钙骨架中的释放。结果发现，在相同条件下 ， 药物在有厌氧菌卵形拟杆菌的发酵器中比没有菌的 释放得多。为模拟人类肠道微生物环境，构造了一 种五步多室反应器(S啪 )。在 SHIME中，每一反 应器代表人消化道的一段。一个以含有淀粉、果胶、 木聚糖和阿拉伯半乳聚糖等介质的关于体内外常见 酶活性数据的模型被建立起来。将 3种 5一乙酰水杨 酸(ASA)聚合物前体药物放人反应器 SHIME中进行 评价。结果在代表 胃和小肠的反应器中，很少或几 乎没观察到前体药的水解。然而在模拟盲肠和结肠 的反应器中，只有右旋一5一ASA与对照组前体药柳氮 磺吡啶(sulfasalazine)相比，表现出释药能力。 从文献报道的体外评价方法中可以看出，要完 整的评价一个结肠靶向给药系统，尤其是对于菌群 触发型给药系统，应采用多种溶出评价方法。传统 的美国药典溶出方法能对处方设计提供一般物理化 学参数，如聚合物包衣的水平、片芯的降解时间及 pH敏感型聚合物的溶出行为等。进一步利用动物 盲肠内容物、细菌或 SHIME反应器等进行溶出实 验，可对给药系统的体内行为提供预测。应当注意 到改进溶出法测定结果差异很大，加上操作的复杂 性，限制了它在工业化常规检验中的应用。 4 结肠靶向给药系统的体内评价 当系统得到比较满意的体外溶出结果后，通常 开展体内评价，以评价药物释放的靶向专一性，并获 得给药系统的相关药代动力学参数。 4．1 动物研究实验 几种动物易被用于结肠靶向释药研究 ，如小鼠、 猪和狗等。为恰当模拟人体结肠生理环境，选择合 理的动物模型应考虑处方特点及其药物触发机制。 比如豚鼠结肠内的糖苷酶和葡糖醛酸苷酶的活性与 人的相似，适合对多糖和葡糖醛酸苷结合成的前体 药进行结肠释药评价。又如鼠消化道内的偶氮降解 酶与人体的活性相似，可用于对偶氮聚合物或含偶 氮键的前体药进行结肠给药体内评价。由于狗的结 肠生理解剖与人差异较大，往往采取测定模型药的 血药浓度来间接评估药物在消化道内的释放部位。 4．2 7一闪烁照相法 这是一种图像技术，它能在正常生理条件下，通 过非伤害性手段 ，使给药系统在体内的表现可视化。 (下转第 320页) 维普资讯 http://www.cqvip.com 脓如df 魄oes S~／on oft Pharmacy 20()2 Oct；29(5) 已退回西昔单抗与伊立替康合用的申请，且要求补 充进一步研究的详细资料。伊姆克隆公司已有充分 资料解决该药包装的缺陷，唯一未能解决的问题是 药物疗效可信限重叠问题。 已报的生物制品销售许可申请资料中未能看出 用伊立替康和西昔单抗的疗效的明显差别。单用西 昔单抗的 57名病人的治疗反应率为 10％～11％，另 一 项用两药合用的治疗反应率为 22．5％。公司特 别想了解伊立替康单药治疗失败病人中伊立替康的 作用。两药可信限的重叠使其难以说清楚化疗中增 加的药物对疗效的影响。公司认为问题在药物标 签，而此 问题应 当在此药批准后的研究 中说明。 FDA复信中还揭露公司中还有许多值得注意的 问题，从试验对照不恰当到剂量违反预定方案和死 亡报告不全等。伊姆克隆公司相信进一步的用药情 况和未报死亡病例资料报告可满足 FDA的要求。 在欧洲，随机比较西昔单抗与伊立替康合用及单用 西昔单抗 的225例病人参加的Ⅱ期临床试验正在 组织 中，病人人选正在进行 ，预期年底可获得结 果。 (黄齐亮) 122 美国推迟礼莱艾可斯公司新药他达拉非上市 礼莱艾可斯公司治疗功能性勃起障碍的新药他 达拉非( lalafil，Cialis)，将不能如期于 2OO2年在美 国上市。因为此公司 2OO2年 4月 29日收到 FDA关 于提供更多的“临床药理学研究”报告要求，很可能 推迟到2003年面市。 礼莱艾可斯公司未披露被要求提供更多研究报 告的原因，只是说礼莱艾可斯公司计划与 FDA讨论 有关所需数据问题，以达最终批准上市。只有获得 批准后 ，公司才可能对他达拉非何时在美国上市有 一 个更好的计划。 推测 FDA此举的原因是困难的，但有一个原因 是肯定的，即他达拉非的作用时间过长，服用他达拉 非后 24 h内都可以产生药效，这一点远远长于已获 批准的辉瑞公司生产的5一磷酸二酯酶抑制剂西地那 t~(sildenafil，Viagra)8 h的作用时间。其竞争对手 拜耳公司就提出一个药物在体内作用时间长于身体 所需是否是优点的问题。 最终美国是否批准他达拉非上市将取决于针对 问题的讨论与生产过程调查的结果。礼莱艾可斯公 司希望此事件不会影响 2OO2年晚些时候获得在欧 洲上市的批准计划。但是此次推迟在美国上市对收 入会有些影响。 推迟他达拉非在美国上市，将缓解西地那非的 压力，因为目前人们普遍认为礼莱艾可斯公司的药 物对那些权威药物来说是难以对付的竞争者。这可 能使得拜耳公司与葛兰素史克公司的新的5一磷酸二 酯酶抑制剂伐地那非(vardenaf'll，Nuviva)先于他达拉 非在美国上市。 但是，患者对 FDA的决定不满，礼莱艾可斯公 司的宣传已吸引了许多人对他达拉非的兴趣 ，尽管 FDA 2OO2年早些时候 已提醒礼莱艾可斯公司在未 获得批准上市之前，不应宣传他达拉非是安全有效 的药物。 (乔 虹) (上接第 308页) 对于结肠给药系统在人胃肠道中表现，通过 7一闪烁 照相法可得到以下信息：系统开始和完成降解的时 间与部位、系统的分散程度、胃内滞留时间以及通过 小肠和结肠的时间等。此法的不足在于不能确定结 肠给药系统在体内的降解机制。 5 结语 、 合理的结肠给药系统，要求药物释放的触发机 制只依赖于结肠的特殊生理环境。目前结肠靶向给 药系统已出现 4种方法：前体药、pH依赖型、时滞给 药型和菌群触发型。因为结肠内菌群突然增加 ，加 上相关酶的活性 ，该特征使得结肠比胃肠道其他部 位更具有特异性 ，所以菌群触发型结肠给药系统是 最有前景的给药方案。对于结肠靶向给药系统的体 外评价，由于释药机制的复杂性和结肠生理环境的 特殊性，目前的溶出方法无法建立体内外相关。建 立与结肠生理环境相吻合且适合于工业化常规检验 的结肠靶向给药体外溶出方法，这是药剂学工作者 急需解决的问题。另外， 闪烁照相法让结肠靶向 给药系统在体内的行为可视化，可确定药物在体内 的释放部位 ，为合理的处方设计提供依据。 维普资讯 http://www.cqvip.com