6 治疗药物监测 （ TDM ）与给药方案

null治疗药物监测与个体化给药 治疗药物监测与个体化给药 null学习要求了解：TDM的临床意义，常见需要TDM的药物 熟悉：TDM和个体化给药的概念 掌握： 药物的方法学要素 常见药物分析方法的优缺点 稳态一点法调整给药第一节 治疗药物监测 第一节 治疗药物监测 通过测定血药物浓度，得到的药代动力学参数，指导临床给药方案个体化，以提高疗效、避免或减少毒副反应 根据不同患者的生理、病理状况，调整适合剂量及给药间隔，使临床用药更安全、有效、合理 治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）给药方案个体化null药物治疗中的误区：认为药物剂量与其血药浓度之间成线性相关(水杨酸 苯妥英钠 普萘洛尔 茶碱 苯海拉明 保泰松) 传统的治疗方法：平均剂量给药，其结果是仅一些患者得到有效治疗，另一些则未能达到预期的疗效，而有一些则出现毒性反应 药物疗效的影响因素TDM的必要性举例举例保泰松的抗炎有效血浓度都在10—20μg／ml在兔与人之间的有效剂量分别为300mg／kg及10mg／kg，相差达几十倍 42例癫痫病人服用苯妥英钠，每日剂量均为300mg；在有效范围内(10～20μg／m1)的仅11例(26.2％)，低于10μg／m1的23例(54.8％)，高于20μg／ml的8 例(19％)，其中有三例超过30μg／mlTDM的临床意义TDM的临床意义使给药方案个体化 诊断和处理药物过量中毒 进行临床药代动力学和药效学的研究，优化新药的给药方案 节省患者治疗时间，提高治疗成功率 降低治疗费用 避免法律纠纷 ， null有效血药浓度范围狭窄（地高辛、奎尼丁） 同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如三环类抗抑郁药丙咪嗪 药物剂量小、毒性大（利多卡因、地高辛等） 药物体内过程个体差异大，具有非线性药代动力学特性(苯妥英钠、苯海拉明、普萘洛尔、茶碱、水杨酸、保泰松等)何时需要TDM室颤null处于某些疾病状态下服药（肝代谢茶碱、肾排泄氨基糖苷，万古霉素等） 毒副作用表现与某些疾病症状相似（抗心律失常药物，环孢素） 长期用药的患者，依从性差或耐药性 合并用药有相互作用时（利福平 酮康唑）何时需要TDM需进行TDM的药物 需进行TDM的药物 一些药物的安全有效血浆药物浓度范围一些药物的安全有效血浆药物浓度范围 二 血药浓度与药理效应二 血药浓度与药理效应对大多药物而言，药理作用的强弱和持续时间，与药物的受体部位的浓度呈正比 直接测定受体部位的浓度最理想，但有难度 通常我们只能测定血液中的药物浓度；能够反映了药物在受体部位的浓度 药理作用与血药浓度相关性强于与每日总剂量的相关性 药物谷浓度对系统暴露水平最具有整体暴露代表性null多剂量给药的药物谷浓度Trough Concentration看得到的TDM临床意义看得到的TDM临床意义通过苯妥英钠TDM和个体给药方案，使癫痫发作的控制率从47％：提高到74％ 在TDM之前，老年心衰患者使用地高辛时，中毒率达44％，经TDM及给药方案调整后；中毒率控制在5％以下 null实现给药方案个体化的要素获得正确的血药浓度监测数据 建立专属、灵敏和准确的测定方法 Trough concentration，不测经时变化 监测方法快速、简便、准确 掌握正确的采样时间和采样方法 及时测定，及时（时效性）对血药浓度数据作出正确的解释和 给药途径、剂型、剂量 病人生理和病理因素、合并用药、食物四 TDM的实施方法四 TDM的实施方法（一）TDM (二)取样时间单剂量给药，药物消除相取血 多剂量给药，接近谷浓度取血 怀疑中毒或急救时，随时采血（三）测定什么原形药物、游离药物、代谢物、对映体(四)血药浓度检测(四)血药浓度检测药物分析的前提1.光谱法1.光谱法紫外分光光度法 荧光分光光度法 优点： a：设备简单 b：费用低廉缺点： a：操作繁琐 b：灵敏度低 c：专一性差 药物浓度分析方法分类2.免疫法2.免疫法放射免疫法(RIA) 荧光偏振免疫法(FPIA) 受体结合法(RBA) 微粒子酶免分析法（MEIA）优点： a：灵敏度高，取样少 b：不需要事先分离 c：特殊设备缺点： a：易受代谢物干扰 b：存在交叉免疫 c：受试剂盒限制3.色谱法3.色谱法薄层层析 气相色谱 高效液相色谱法（HPLC） 色谱质谱联用（LC/MS/MS）优点： a：灵敏度、特异性、重复性均佳 b：可对多种药物同时检测缺点： a：技术要求高 b：预处理繁琐 c：成本较高 （一）TDM结果解释的基础和内容（一）TDM结果解释的基础和内容明确药物治疗浓度范围、中毒浓度范围 药动学参数 影响药动学药效学的病理生理因素 测定结果的准确性五 TDM结果的解释了解患者情况，建立药历 根据信息，设计个体化方案 治疗方案调整(二) 有效血药浓度范围血浆药物浓度与药效的关系 治疗范围中毒范围无效范围最大耐受浓度最小有效浓度(二) 有效血药浓度范围null有效血药浓度范围是一个统计学结论 血药浓度与药理效应之间的相关可能因某些因素如衰老、疾病、合并用药等而产生变异 茶碱有效浓度范围是10～20μg／ml，有的老年患者的有效浓度仅为4μg／ml，10.7μg／ml时出现茶碱中毒 目标浓度：与有效浓度范围不同，目标浓度无绝对的上下限，也不是大量数据的统计结果，而是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体病人设定的血药浓度目标值关于有效浓度范围（三）掌握必要的资料（三）掌握必要的资料首先应当重视病人资料的收集 年龄、体重、身高 合并用药 剂量、服药时间、 采血时间 病史、用药史、肝肾功能、血浆蛋白含量 病人的依从性 其他疾病的影响第二节 给药个体化 第二节 给药个体化 根据诊断和病人身体状况，选择药物和给药途径 制定初始方案并给药 观察临床效果，必要时测血药浓度 根据血药浓度时间数据，计算药动学参数；据参数和临床结果修订方案 按调整后的方案给药，必要时重复上述步骤调整给药方案二、个体化给药的步骤三、根据血药浓度制定和调整给药方案三、根据血药浓度制定和调整给药方案（一）负荷剂量（DL）和维持剂量（ DM ）3.1 给药方案的设计（二）常规给药方案的确定与负荷剂量 1.半衰期短（小于6h）:TI低，静脉给药；TI高，则大剂量长间隔， DL等于DM （即大剂量） 2.半衰期中等（6-24h）：TI高，给药周期与半衰期相当， DL为DM的2倍；TI低，加大给药频率并减小DM 3.半衰期长（大于24h）：每天一次，初始剂量高于维持量的2倍Con.Time3.2 利用血药浓度调整给药方案3.2 利用血药浓度调整给药方案 (一)稳态一点法 D’= D ×(C’/C) D’校正剂量 C’目标浓度 D原剂量 C测得浓度 使用条件：浓度与剂量成线性关系，测得浓度为偏谷浓度 半衰期长的药物需要较长的时间null例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后在服药前采血（谷浓度），测得血药浓度4.0g/ml，求该病人的调整剂量？ 解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因此设C’=8g/ml，原剂量D＝100×3，测得血药浓度C＝4.0g/ml。代入上式得： 8 D’=100×3 ×—— = 600 mg 4.0(二)重复一点法(二)重复一点法对于一些药代动力学参数偏离正常值或群体参数较大的病人，往往需要根据其个体参数值来设计给药方案 重复一点法：两个试验剂量，采血两次；求算消除速率常数(K)和表观分布容积(Vd) K=[ln(C1/(C2-C1))]/t V=De-KT/C1 其中Cl和C2分别为第一次和第二次所测血药浓度值，D为试验剂量，t为给药间隔时间。null获得K’后，根据稳态一点法调整给药方案：给予剂量D0，与消除相tx测得药物浓度Cx ，并计算Css,min,x： Css,min,x=(Cx*e-k’t/e-k’tx)/(1-e-k’t)根据需要达到的Css，min调整剂量DM： DM=(Css，min /Css，min,X )*D0根据K’调整DM重复一点法使用条件重复一点法使用条件试验剂量为第一、二次给药 血管外给药，应于消除相采血 药物分析务必准确 病人个体情况影响K和Vd，继而影响结果3.3 肾衰时的用药方案3.3 肾衰时的用药方案对于某些以肾排泄为主的药物，如地高辛，当肾功能严重受损时，其消除速率常数K及消除半衰期t1/2显著增大，应根据肾功能修正参数和调整剂量，避免毒性反应。 肾功能指标：肌酐清除率 ClCr,m=[(140-A) × BW(kg)]/72 × Crs ClCr,f= ClCr,m × 0.9 ClCr,m和ClCr,f分别为男性和女性的肌酐清除率， A为年龄，BW为体重(kg)，Crs为血清肌酐值null肾衰时的消除速率常数可按下式修正： K’=K[(Cl’Cr/ ClCr-1) × Fu] K’和K为肾衰和正常情况下的药物消除速率常数 Cl’Cr 和ClCr为肾衰和正常情况下的肌酐清除率 Fu为药物由尿中排泄的分数根据K’，按照重复一点法计算DMnull问题问题药物临床研究中如何保障受试者权益 A型药物不良反应与B型药物不良反应的区别 药物不良反应在不同妊娠时间的反应特点