肿瘤细胞

6. 肿瘤转移的潜伏期及其转移靶点 cyq 发于 2010-11-29 16:06 | 来源： 与在原发灶确诊之后能快速在远隔器官形成转移灶，即潜伏期很短的肿瘤不同的是，还有一些肿瘤能在早期就能有效地侵袭其它器官，但是不能快速形成新的转移灶。在乳腺癌中，散播的肿瘤细胞（disseminated tumour cells, DTC）会进入潜伏期，即在临床确诊原发灶之后到临床检出转移灶之间的这一段时间。乳腺癌肿瘤早期散播的恶性细胞可以以单个细胞或微小细胞簇转移灶的形式在机体的某个部位，比如骨髓定居下来，但不会形成临床可见的巨大转移灶。这些DTC细胞可能是缺乏繁殖能力或者由于环境因素的限制而无法开始增殖。结果，DTC细胞就会进入休眠状态。或者，在微小转移灶中，DTC细胞的繁殖速度与细胞的死亡速度相当，即形成了肿瘤细胞团块休眠（tumour mass dormancy）现象。这两种潜伏模式之间互不矛盾，在某些患者体内还会共存（图5）。   器官微环境和肿瘤细胞的癌基因背景都会在肿瘤转移、潜伏现象中起到重要作用。比如在多瘤中间T抗原（polyoma middle T antigen）小鼠动物模型中，缺乏β1整合素的肿瘤细胞就无法感知周围环境中的纤维连接蛋白信号，从而导致其生长停滞。外来微环境中的应急信号也能促使肿瘤细胞进入休眠状态，这是应急信号对DTC细胞中Erk和p38 MApK蛋白比例调控的结果。有趣的是，我们将从转基因动物模型获得的DTC细胞移植到野生型受体动物骨髓中，结果发现这些DTC细胞能够在受体动物骨髓中很好地生长，说明DTC细胞的休眠状态可以因为细胞微环境的改变被迅速终止。肿瘤转移抑制基因的表达也能促使细胞进入潜伏期，比如KISS1基因就能阻止浸润到远隔器官的肿瘤细胞进入生长状态。还有一个肿瘤转移抑制蛋白——G蛋白藕联受体56（GPR56）能够与细胞外基质中的组织转谷氨酰胺酶（transglutaminase）发生相互作用，如果黑色素瘤细胞不表达GPR56蛋白，肿瘤细胞就会快速向外生长。另外，宿主的多态性（host polymorphisms）也能调节肿瘤转移过程，比如我们在小鼠中发现的Sipa1多态性就具有这种调控作用。由于局部存在的抗血管生成因子，比如血小板凝血酶敏感蛋白（thrombospondin）的作用使得微小转移灶无法启动血管生成开关，这也是机体抑制肿瘤转移的一种机制。 虽然大部分进入循环系统或者浸润到远隔器官的乳腺癌细胞都会因为各种各样的宿主微环境因素而死亡，但是还有一些因素可以为这些肿瘤细胞创造出合适的生存条件。骨髓是一个高通透性的环境，非常适合造血干细胞的转运和生长，但同时，它也是正在接受化疗的肿瘤患者体内肿瘤细胞的天然避难所。这说明骨髓能为DTC细胞提供了适合的生存环境。C-X-C趋化因子受体4（CXCR4）是骨髓间充质细胞分泌的细胞存活趋化因子间质细胞来源因子1（SDF1，又名CXCL12）的受体。而CXCR4又是乳腺癌细胞的分子标志物，它能介导乳腺癌细胞转移到骨髓，因此，SDF1和CXCR4都是帮助潜伏期DTC细胞在骨髓中存活的重要因子（图5）。 为了日后能继续繁殖形成巨大的临床可见的转移灶，潜伏期DTC细胞不仅需要生存下来，还需要获得继续繁殖的能力，一旦时机成熟，就东山再起。DTC细胞在患者体内发展形成巨大转移灶的过程是DTC细胞肿瘤繁殖表型的体现，也是肿瘤干细胞表型的体现。在小鼠体内，分化抑制蛋白1（inhibitor of differentiation 1）和分化抑制蛋白3的表达能帮助乳腺癌细胞抵抗细胞衰老，并转移到肺部继续生长。另外，basal乳腺癌细胞和三阴性乳腺癌细胞，即雌激素受体ER、孕激素受体PR和人表皮生长因子受体2（HER-2）均为阴性的乳腺癌细胞中ID1和ID3的表达，也都与肿瘤肺转移有关。这些事实说明，转移细胞是否能在转移器官处再次开始繁殖是可以根据我们最近发现的这些肿瘤细胞与转移靶器官微环境间的相互作用进行预测的。当然，这也是肿瘤细胞自身的遗传背景所决定的。弄清楚各种能够影响DTC细胞转归并帮助细胞在潜伏期维持活性状态的信号途径可以为我们针对微小残存病灶（minimal residual disease）开展治疗提供有益的线索。