临床药理学第19章高血压药

nullnull第19章 抗高血压药主要内容主要内容血压与高血压 高血压的治疗原则 常用抗高血压药物 抗高血压药的合理应用 第一节 概述第一节 概述 成人血压≥140/90mmHg 发病率 15%~20% 分型： 原发性（原发性高血压） 90% 继发性（症状性高血压） 10% 成人血压≥140/90mmHg 发病率 15%~20% 分型： 原发性（原发性高血压） 90% 继发性（症状性高血压） 10% 高血压 并发症 并发症心衰 冠心病 脑血管意外 肾衰竭 抗高血压药物应用的原则抗高血压药物应用的原则 (1)应用最低剂量 (2)及时换药 (3)使用长效药物 (4)合理的联合用药第二节 常用抗高血压药物第二节 常用抗高血压药物抗高血压药物的分类抗高血压药物的分类 1．利尿药 如氢氯噻嗪等。 2．交感神经抑制药 （1）中枢性降压药 如可乐定、利美尼定等。 （2）神经节阻断药 如樟磺咪芬等。 （3）去甲肾上腺素能神经末梢阻滞药 如利舍平、胍乙啶等。 （4）肾上腺素受体阻断药 如普萘洛尔等。 3．肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制药 （1）ACE抑制药 如卡托普利等。 （2）血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）受体 (AT1)阻断药 如氯沙坦等。 （3）肾素抑制药 如瑞米吉仑等。 4．钙拮抗药 如硝苯地平等。 5．血管扩张药 如肼屈嗪和硝普钠等。氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide) 降压机制 短期：排Na+利尿，↓细胞外液和血容量。 长期：排Na+致血管平滑肌内Na+↓，↓Na+-Ca2+交换，Ca2+↓，血管平滑肌舒张；对NA反应性↓。氢氯噻嗪(hydrochlorothiazide) 降压机制 短期：排Na+利尿，↓细胞外液和血容量。 长期：排Na+致血管平滑肌内Na+↓，↓Na+-Ca2+交换，Ca2+↓，血管平滑肌舒张；对NA反应性↓。一、利尿药临床应用临床应用 轻度高血压：氢氯噻嗪12.5~25mg 中、重度高血压：合用其他降压药。 噻嗪类是降压治疗的基础药物之一，多与其他降压药合用，可减少后者剂量，减少不良反应。不良反应不良反应 长期用可致电解质紊乱、产生低血K+、低血Na+、低血Cl-、低血 Mg2+、低血容量；长期或大量使用可致代谢紊乱，如引起高尿酸血症、高血糖及高脂血症。呋塞米(furosemide) 高血压危象及伴肾功不良的高血压。 托拉塞米（torasemide） 用于轻度至中度高血压的治疗。降压疗效与氢氯噻嗪相似，不良反应较少。 吲达帕胺（indapamide） 用于轻、中度高血压，伴有浮肿者更适宜。不引起血脂改变。 呋塞米(furosemide) 高血压危象及伴肾功不良的高血压。 托拉塞米（torasemide） 用于轻度至中度高血压的治疗。降压疗效与氢氯噻嗪相似，不良反应较少。 吲达帕胺（indapamide） 用于轻、中度高血压，伴有浮肿者更适宜。不引起血脂改变。 二、β受体阻断药二、β受体阻断药 常用药物 普萘洛尔(propranolol) 美托洛尔(metoprolol) 阿替洛尔(atenolol) 降压特点降压特点生效缓慢、降压平稳； 用量个体差异大； 长期用药可逆转左心室肥； 不致水钠潴留，无耐受性。降压机制降压机制 阻断心脏β1受体，心排血量↓ 。 阻断肾小球旁细胞β1受体，肾素释放↓ ，RAS活性↓ 。 阻断去甲肾上腺素能神经突触前膜β2受体，NA释放↓ 。 阻断中枢β受体，外周交感活性↓ 。 促进PGI2合成。临床应用临床应用各型高血压。 对伴有高心排血量及高肾素活性者，伴CHF、AMI、 心绞痛、糖尿病患者疗效较好。普萘洛尔（propranolol）普萘洛尔（propranolol） 体内过程： 口服吸收完全，肝首关消除显著，生物利用度约为25％，且个体差异较大。t1/2约为4 h，但降压作用持续时间较长。 临床应用 临床应用 用于各种高血压，可作为抗高血压的首选药单独应用，也可与其他抗高血压药如利尿药、ACE抑制药、钙拮抗药、血管扩张药合用。对心排血量及肾素活性偏高者疗效较好，高血压伴有心绞痛、偏头痛、焦虑症等选用β受体阻断药较为合适。不引起直立性低血压，较少引起头痛和心悸，与利尿药合用对多数高血压患者有效。 不良反应与禁忌不良反应与禁忌 升高血浆三酰甘油水平，降低HDL-胆固醇。 长期应用后骤然停药，可使血压反跳性升高，心绞痛加剧，甚至诱发急性心肌梗死。 普萘洛尔禁用于哮喘、病态窦房结综合征及房室传导阻滞患者。 纳多洛尔（nadolol） 纳多洛尔（nadolol） 作用机制与普洛萘尔相似，但作用比普萘洛尔强2~4倍。对心肌抑制较弱。一次口服降压作用可维持24 h。 阿替洛尔（atenolol） 阿替洛尔（atenolol） 降压机制与普萘洛尔相同，但对心脏的β1受体有较大的选择性，而对血管及支气管的β2受体的影响较小。但较大剂量时对血管及支气管平滑肌的β2受体也有作用。无膜稳定作用，无内在拟交感活性。 拉贝洛尔（labetalol） 拉贝洛尔（labetalol） 在阻断β受体的同时尚有轻度的α受体阻断作用。其中阻断β1和β2受体程度相似，对α1受体作用较弱，对α2受体则无作用。 适用于各种程度的高血压及高血压急症、妊娠期高血压、嗜铬细胞瘤、麻醉或手术时高血压。合用利尿药可增强其降压效果。 卡维地洛（carvedilol） 卡维地洛（carvedilol） 为α、β受体阻断药，阻断β受体的同时具有舒张血管作用（与其阻断血管突触后α1受体有关）。其降压主要是由外周血管阻力降低所致。 用于治疗轻度及中度高血压，或伴有肾功能不全、糖尿病的高血压患者。 三、钙拮抗药三、钙拮抗药 常用药物： 硝苯地平（nifedipine) 尼群地平（nitrendipine） 氨氯地平（amlodipine）降压特点降压特点 降压确切，并可逆转左心室肥厚。 苯地平可反射性兴奋交感，心率↑，不宜用于伴心肌缺血者。降压机制降压机制 通过作用于细胞膜L型钙通道，抑制Ca2+从细胞外进入细胞内，减少细胞内Ca2+含量而松弛血管平滑肌，进而降低血压。 硝苯地平（nifedipine） 硝苯地平（nifedipine） 口服易吸收，生物利用度为65％，t1/23~4 h。主要在肝代谢，少量以原形药从肾排出。 对轻、中、重度高血压均有降压作用，亦适用于合并有心绞痛或肾疾病、糖尿病、哮喘、高脂血症及恶性高血压患者。 可能增加急性心肌梗死患者的心律失常及死亡率，故不宜用于急性心肌梗死后的高血压患者。 硝苯地平（nifedipine）硝苯地平（nifedipine） 为第二代钙拮抗药，作用与硝苯地平相似，但对血管松弛作用较硝苯地平强，降压作用温和而持久，适用于各型高血压。 氨氯地平（amlodipine） 氨氯地平（amlodipine） 为第三代钙拮抗药，t1/2长达40~50h，作用与硝苯地平相似，但降压作用平缓，持续时间较硝苯地平明显延长。 四、血管紧张素转化酶抑制药四、血管紧张素转化酶抑制药常用药物： 卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril) 赖诺普利（lisinopril）降压特点降压特点 降压稳定、可靠（↓15%~25%）。 不伴有反射性心率加快。 不影响电解质和脂质代谢，并提高机体对 胰岛素的敏感性。 保护肾，↓肾小球损伤。 防止和逆转高血压患者的心血管重构。 提高生活质量，降低死亡率。降压机制降压机制 1.↓血浆ACE AngⅡ ↓，使外周阻力↓。 2.↓局部组织ACE （1）↓血管中AngⅡ，防止血管平滑肌增生 和血管重构，改善动脉顺应性。 （2）↓肾组织中AngⅡ，↓醛固酮分泌， ↓血容量。 3.↓缓激肽降解，促扩血管物质生成 （ NO和PGI2）。卡托普利（captopril） 卡托普利（captopril） 体内过程: t1/2为2~3 h。生物利用度约为70%。本品部分在肝代谢，主要从尿排出，约40%~50%为原形药，其余为代谢物。卡托普利小部分在肝、肾中进行甲基化，大部分在血中氧化为二硫化物而失活。肾功能不全者会发生药物蓄积，乳汁中有少量分泌，不透过血脑屏障。临床应用临床应用适用于各型高血压，是抗高血压治疗的一线药物之一。 约60%~70%患者单用本品能使血压控制在理想水平。 尤其适用于合并有糖尿病及胰岛素抵抗、左心室肥厚、 心力衰竭及急性心肌梗死后的高血压患者，可明显改 善生活质量。与利尿药及β受体阻断药合用于重型或 顽固性高血压疗效较好。 不良反应不良反应 1.首剂现象，产生低血压。 2.顽固性干咳和支气管痉挛 ，可能是抑制缓激肽 P物质代谢，导致这些物质在肺血管床蓄积。 3.高血钾。 4.肾功能损害。 5.血管神经性水肿。 6.其他不良反应有青霉胺样反应如皮疹、嗜酸细胞增多、瘙痒、胃痛、口腔溃疡、味觉减退、白细胞减少、发热、淋巴结肿大和肝功损害等。 药物相互作用 药物相互作用 抗酸药可降低生物利用度；非甾体类抗炎药能抑制PGI2合成，合用减弱其降压作用。补钾及合用留钾利尿药可诱发高血钾。卡托普利可增加地高辛血药浓度，增加对别嘌醇的过敏反应。依那普利（enalapril）依那普利（enalapril） 体内过程: 依那普利为前体药，在体内被肝脂酶水解转化为依那普利拉（enalaprilat），能与转换酶持久结合而发挥抑制作用。口服后约1 h依那普利血药浓度达峰值，活性产物依那普利拉3~4 h达血药浓度峰值，6~8 h达Emax，作用持续约12~24 h。依那普利的t1/2为1.3 h，依那普利拉为5.9~35 h。 药理作用与临床应用 药理作用与临床应用 降压机制与卡托普利相似，但抑制ACE的作用较卡托普利强10倍。能降低总外周血管阻力，增加肾血流量。主要用于高血压的治疗。 赖诺普利（lisinopril） 赖诺普利（lisinopril） 口服吸收较依那普利稍慢。生物利用度约为25%~50%。口服后6 h血药浓度达峰值，在4~6 h出现最大降压作用。降压作用可持续24 h左右。 贝那普利（benazepril） 贝那普利（benazepril） 为前体药，口服后在肝内转变为有活性的贝那普利拉（benazeprilat）。生物利用度约28%。蛋白结合率为95%。口服后1~2 h血药浓度达峰值。本品主要由肾排泄。t1/2为21~22 h。降压作用可持续24 h。 其他转化酶抑制药其他转化酶抑制药 ACE抑制药还有福辛普利（fosinopril）、喹那普利（quinapril）、雷米普利（ramipril）、培哚普利（perindopril）和西拉普利（cilazapril）等。它们均为前体药，其共同特点是长效，每天只需服用一次。作用及临床应用同依那普利。二、肾素-血管紧张素醛固酮系统抑制药二、肾素-血管紧张素醛固酮系统抑制药(一) 肾素抑制药 依那吉仑(enalkiren) 瑞米吉仑(remikiren) 抑制肾素,使血管紧张素原不能转为血管紧张素 Ⅰ和血管紧张素Ⅱ。 五、AT1受体阻断药五、AT1受体阻断药 常用药物： 氯沙坦（losartan) 缬沙坦（valsartan) 伊白沙坦（erbsartan) 作用与机制作用与机制选择性阻断AT1受体，阻止不同代谢途径生成 的AngⅡ与AT1结合，抑制AngⅡ对血管的作用。 ↓血管阻力，↓血容量，↓血管肥厚，改善血 管反应性。氯沙坦（losartan）氯沙坦（losartan）体内过程 口服吸收迅速，生物利用度约33%。氯沙坦本身的 t1/2约2 h，但其降压作用可持续24 h，是因为其在 体内转变为活性代谢产物EXP-3174的t1/2为6~9 h。 临床应用 临床应用 氯沙坦可用于轻、中度高血压，适用于不同年龄的高血压患者，对伴有糖尿病、肾病和慢性心功能不全患者有良好疗效。 不良反应 不良反应 可引起低血压、肾功能障碍和高血钾症等，有低血压及肾功能障碍时尤易发生。 不宜用于妊娠中、晚期。早期妊娠一旦确诊应尽早停止使用。 抗高血压药的合理应用抗高血压药的合理应用 药物治疗的目标：稳定地降低血压，更要减轻或逆转靶器官损伤，降低并发症的发生率和病死率。 治疗新概念： 有效治疗与终生治疗； 保护靶器官； 平稳降压； 个体化治疗。 HOT研究：抗高血压治疗的目标血压：138/83mmHg 研究资料 研究资料高血压者收缩压每降低10~14mmHg，舒张压每降 低5~6mmHg，脑卒中降低2/5，冠心病降低1/6， 人群中总的主要心血管事件降低1/3。高血压用药原则高血压用药原则 1.根据高血压程度选药 选用一线降压药：利尿药、β受体阻断药、 ACEI、ARB及钙拮抗药。 轻、中度高血压初始用单药治疗，效果不好时，可二联用药。 如：合用利尿药； ACEI+CCBs β受体阻断药+CCBs 长效优于短效，降压持续、平稳可保护靶器官。 2.根据合并症选药2.根据合并症选药 合并窦速，50岁以下者，宜用β阻断药； 合并消化性溃疡者、宜用可乐定，禁用利血平； 伴精神抑郁者，不宜用利血平。 合并CHF，宜用氢氯噻嗪，ACEI； 合并肾功能不良者，宜用ACEI、硝苯地平。根据合并症选药根据合并症选药 合并支气管哮喘不宜用β阻断药；合并糖尿病或痛风者，不宜用噻嗪类；合并高血脂者，不宜用噻嗪类和β阻断药；老年高血压避免使用能引起直立性低血压的药物。 3.个体化治疗 3.个体化治疗 依据患者年龄、性别、种族、病情程度、并发症等制定治疗。按照“疗效最好，不良反应最少”的原则，选择最佳药物和剂量。