抗结核药物研究新进展

中团防瘩枭恚2007年8月 第29卷第4期 抗结核药物研究新进展 朱友生 (安徽省铜陵市第二人民医院 铜陵 244000) 自20世纪 60年代利福平(RFP)问世以来，40 余年时间里，新的抗结核药物研制和开发被严重忽 视，能够杀灭和抑制结核分枝杆菌生长的新药很少。 20世纪90年代以来，全球结核病的全面回潮、耐多 药结核病(MDR．TB)的急剧增多使得人们对防治结 核病的新药研究重新予以关注。本文就其最新研究 进展介绍如下。 一 、新型氟喹诺酮类药物 研究表明，新型氟喹诺酮类药物具有强有力的 杀灭结核分枝杆菌的作用，可进一步缩短结核病的 化疗疗程，治疗 MDR．TB，对潜伏结核感染(LTBI)也 有良好效果。在众多的新型氟喹诺酮类药物中目前 最为引人关注的是莫昔沙星和加替沙星。 (一)莫昔沙星(moxifloxacin，MXFX) MXFX对结核分枝杆菌具有高度的杀菌活性， 显著优于司帕沙星，与 INH相仿，其抗结核分枝杆 菌的最低抑菌浓度(MIC)值为 0．125～0．5ug／ll1l，对 耐药菌株的MIC值为 2～4ug／rrd；MXFX对快速繁殖 期 结核分枝 杆菌 的抗 菌活性优 于左氧 氟沙星 (LVFX)，而对静止期的抗菌效果略低于 LVFX；此 外，该药也具有良好的灭菌作用，并且能改善利福喷 丁每周 1次的疗效_1I3 J。防突变浓度(mutant pre． vention concentration，MPC)是一种新 的微生物学评价 参数，是指在抗菌药物治疗过程中严格限制选择出 耐药突变菌株的能力 ，MIC检测的是优势菌群对药 物的敏感性，而 MPC则检测的是突变菌群对药物的 敏感性，在选择药物时其血清和组织内的药物浓度 应尽可能长时间地高于结核分枝杆菌的 MPC。有 研究显示，口服 400 mg后血峰浓度 (Cmax)达 3．42 ug／ml，肺泡上皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支气管 黏膜的浓度分别为 5．9，54．1和2．0ug／ml；药时曲线 下面积(AUC)达 39．3±5．35ug·h／ml。该药对 90％ 结核分枝杆菌菌株的 MPC值(MPC9o)为 1．2ug／ml， AUC／MPC90值高达 32．7，显示 MXFX选择出耐药突 变菌株的可能性很小_4]。早期杀菌活性(EBA)是指 抗结核治疗最初几天患者痰液中结核分枝杆菌浓度 · 综 述 · 的下 降速度，以每天痰液 中 l0 0菌落形成单位 (CFU)／ml的下降表示。有研究显示，MXFX的 EBA 为 0．273log10cFu／ll1l痰液／d，与 INH相仿(0．209log10 CFU／ml痰液／d)，优 于环丙沙 星和氧氟沙星；其 50％活菌杀灭时间(vt50)为0．88d，与RFP相仿，但比 INH(0．46 d)长_5 J。动物实验研究显示，大剂量 MXFX间歇治疗鼠结核病取得很好的效果，而 MXFX 与乙硫异烟胺合用治疗耐多药鼠结核病也获得了一 定 的疗效l _8]。 (二)加替沙星(gatifloxacin，GAFX) GAFX具有抑制结核分枝杆菌的 DNA旋转酶， 从而抑制细胞 DNA复制、转录和修复过程，由于其 c8位为甲氧基，增强了对结核分枝杆菌和厌氧菌的 抗菌活性。血浆半衰期长达 14h，口服吸收好，血清 蛋白结合率低，无光毒反应。口服400mg后 Cmax值 达4．34ug／ml，肺泡上皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支 气管黏膜的浓度分别为 2．98、61．95和 3．0ug／ml；AUC 值达 30±3．8ug·h／ll1l。该药 MPCgo值为 1ug／rnl，AUC／ MPC90值高达 30，表明其选择出耐药突变菌株的可 能性也很小_4 J。GAFX抗结核分枝杆菌的 MIC值较 LVFX低4倍，对快速增殖期结核分枝杆菌的抗菌活 性也优于 LVFX，若以4ug／rrd的浓度其对快速增殖 期菌群的杀菌活性与 INH相仿，并可明显增加 INH 的杀 菌作 用，然而，RFP则 抑制 GAFX 的活性。 GAFX对于静止期 的抗菌效果较弱l-2．9 J。动物 实验 也显示其对鼠结核病具有良好的治疗效果_1。。。 莫昔沙星和加替沙星的主要不良反应有：胃肠 道不适、中枢神经性头痛、失眠、眩晕、过敏反应、光 敏感等，一般来说病人均可耐受。极少数病人可引 起 QT间期延长 ，因此 ，不能和 I a类 (如普鲁卡因酰 胺)或Ⅲ类(如胺碘酮)抗心律失常药同时使用[ ]。 二 、n恶唑酮类药物 唑酮类为一类相对较新的抗菌药物，其作用 机制为与细菌 70S核糖体启动复合物结合，从而抑 制细菌蛋白质合成。主要药物有：利奈唑胺和 DA． 7867 维普资讯 http://www.cqvip.com 中困防瘩_葬志2007年8月 第29卷第4期 (一)利奈唑胺(1inezolid)：为合成的口恶唑酮类抗 菌药，口服吸收迅速完全，口服400nag后 1．5h达峰， Cmax为8～10／~s／ml，血半衰期为4．4～5．2h，肺泡上 皮表面衬液、肺泡巨噬细胞和支气管黏膜的浓度分 别为 25．1，8．1和 10．7us／m1。该药主要用于控制耐 万古霉素细菌所引起的感染。最新研究表明，利奈 唑胺具有一定的抗分枝杆菌作用，其抗结核分枝杆 菌的MIC值为0．125～1 g／ml，对敏感菌株和耐药菌 株具有同等的抗菌活性，对快速增殖期和静止期菌 群均有抗菌作用_1,2,11I1 。有研究显示，利奈唑胺 的 MPC90值为 1．2uS／ml，AUC值达 140．3( g·h)／ml， AUC／MPC9o值高达 116．9，说明其选择出耐药突变菌 株的可能性很小_4 J。Fo~un等_1 J应用利奈唑胺联合 其他药物治疗 5例耐多药肺结核患者，6周时所有 患者痰培养阴转，3例临床和微生物学治愈。该药 在治疗过程中可出现贫血及外周神经炎，因此，应密 切观察其不良反应。 (二)DA．7867：该药是一种新的口恶唑酮类抗菌 药，其抗敏感结核分枝杆菌临床分离株和结核分枝 杆菌毒力株 H37Rv的 MIC50值为 0．0625 g／ml，MIC9o 值为 0．125 S／ml，抗耐 HR结核分枝杆菌菌株 的 MIC90值为 1t~s／ml，显著优于利奈唑胺，与 R207910 相仿；DA．7867口服后约有 8．27％不被胃肠道吸收， 有21．8％通过肠道排泄，其血浆浓度也高于利奈唑 胺[ 5__6 3。 三、二芳基喹啉类药物 二芳基喹啉类药物中最具代表性的是 R207910， 化学名为 1一(6一溴基 一2一甲氧基 一喹啉 一3一 基)一4一二甲氨基 一2一萘 一1一基 一1一苯基 一丁 烷 一2一苯 ，分子式为 c32 H3l BrN2O2，分子质量为 555．51。R207910与氟喹诺酮和其他喹啉类药物在 结构上不同，它们之间最主要结构差别是 R207910 含有功能性侧链。R207910的作用机制是抑制细菌 的ATP合成酶，从而使 ATP耗竭。研究表明，R207910 抗结核分枝杆菌的 MIC值为 0．03～0．12 g／ml，对敏 感菌株和耐药菌株(包括耐 SHREZ和氟喹诺酮类药 物)具有同等的抗菌活性，表明该药和传统的抗结核 药物之间无交叉耐药性。动物实验研究显示，该药 口服易吸收，若给予 Swiss雄鼠单剂6．25ms／kg，1h内 Cmax达 0．4～0．54~s／ml，AUC值为 5．0～5．9ug·h／ml； 若给予单剂25ms／kg，2～4h内Cmax达1．1～1．at,g／m1， AUC值达 18．5～19．4 ug·h／ml。R207910能广泛分 别于各种组织中，包括肺和脾；血浆半衰期长达 43．7～64h，组织内为 28．1～92h。应用 7．10g菌落形 成单位(CFU)结核分枝杆菌 H ，Rv菌株静脉接种 Swiss鼠后，从第 1 d到第 28 d每周 5 d管饲法给予 R207910，若以1．5ms／kg的最低剂量可防止鼠死亡， 若以 6．5 ms／kg的剂量 可预 防 肉眼病 变，若 以 12．5ms／kg的剂量(与INH25ms／kg)可降低肺和脾组 织中CFU数量。R207910与HRZ中的任何 2种药物 联合使用较 HRZ标准方案更有效，治疗 8周后可使 肺和脾组织结核分枝杆菌培养转阴。R207910部分 工期临床试验结果显示，随着给药剂量的增加其 Cmax和AUC值也同步增加，观察发现，该药不良反 应较轻，健康志愿者均可耐受_1 。 四、硝基咪唑吡喃类药物 在此类药物中研究较为深入的为 PA．824。PA． 824是一种新的硝基咪唑吡喃类药物，分子质量为 359，自2002年起全球结核联盟即对 PA．824抗结核 分枝杆菌的作用开展了研究。其抗各种结核分枝杆 菌敏感菌株的MIC值为≤0．015～0．25~s／ml，与INH 相仿(0．03～0．06 g／m1)，在众多的分枝杆菌中该药 仅对结核分枝杆菌复合群具有抗菌活性，对革兰阳 性和阴性菌也无明显作用。PA．824对非繁殖期结 核分枝杆菌或持存菌和耐药菌株均有较强的抗菌活 性，其与传统的抗结核药物之间无交叉耐药性。在 鼠结核病模型时，PA．824 以50ms／(kg·d)的剂量降 低鼠肺组织中细菌负荷的效果与 INH25ms,／(kg·d) 相仿 ，其最低有效剂量为 12．5 mr,／(kg·d)，最低杀菌 剂量 (minimal bactericidal dose，MBD)为 100 ms／ (kg·d)[ 。。。Lenaerts等[ ]研究发现，PA．824 对敏 感和耐药结核分枝杆菌临床分离株均显示同等的抗 菌活性，MIC值为 0．039～0．531 g／ml；在急性鼠结 核感染 时给予 PA．824100 ms／kg的疗效与 MXFX 100ms／kg和INH25ms／kg，但优于 RFP20ms／kg；在长 期治疗效果观察中，PA．824100 ms／kg可将鼠肺和脾 组织中细菌负荷降至 500 CFU以下，疗效与 MXFX 100ms／kg、GTFX100me／ks、INH25ms／ks、RFP 10mg／kg 相仿。以上体内外研究表明，PA．824 具有良好的抗 结核分枝杆菌作用，无论对快速增殖期还是休眠期， 敏感或是耐药 的均显示较强 的杀菌活性 ，充分展现 了其在结核病治疗方面广阔的应用前景。 五、吡咯类化合物 在吡咯类化合物中BM212的抗分枝杆菌作用研 究较为深入。BM212化学名为 1，5一二芳基 一2一甲 基 一3一(4一甲基 哌 嗪 一1一基 )甲基 一吡 咯。 BM212抗结核分枝杆菌敏感菌株的 MIC值为0．7～ 1．5 g／IIll，与 INH和sM相仿；对耐药菌株(包括耐多 药)也同样具有抑菌作用，MIC值为 0．7～1．5 rI1l。 BM212对细胞内的结核分枝杆菌也显示了良好的杀 维普资讯 http://www.cqvip.com · 350· 中闻防痔枭志2007年8月 第29卷第4期 菌活性【22一驯。 六、二胺类药物 在二胺类 中 SQ109最具代表性，SQ109是在 EMB的基础上发展起来的第二代抗生素，但由于其 结构和细胞内作用靶位均与 EMB有所不同，因此， 它是一种全新的抗分枝杆菌药物，而非 EMB的类同 剂 。SQ109的化 学名 为 N一金 刚烷 基 一2一基 一 N 一(3，7一二甲基辛 一2，6一二烯)一乙烷 一1，2一 二胺，其作用机制可能作为一种细胞壁的抑制剂，诱 导启动子 Rv0341，但其作用的特异性靶位还不清 楚。SQ109抗结核分 枝杆菌 的 MIC值为 0．1～ 0．63 g／IIll，动物实验研究也显示 SQ109能明显降低 结核病 鼠肺和脾组织 中的细菌负荷数，其作用与 INH和 EMB相仿。在巨噬细胞内达到 MIC浓度即 可杀灭结核分枝杆菌(99％细菌受抑)，其效果与 INH相仿 ，优于 EMB。该药对耐药菌株也具有良好 的抗菌活性，耐药突变发生率低(2．18×10I9)。给 鼠口服10mg／kg／dSQ109，达峰时间为0．31 h，Cmax为 0．135 g／IIll，血半衰期为 5．2h，口服生物利用度较低 为4％，但该药能高浓度广泛分布于各种组织中，其 在肺组织中浓度最高达 MIC值 120倍以上，其次为 脾和肾，这种组织高浓度可维持 10h以上[ 一 ]。以 上研究表明，SQ109体内外具有良好的抗菌作用，其 快速广泛分布于各种组织的药动学特征为治疗结核 病创造了有利的条件。 七、结语 今天，抗结核新药的研制与开发令人鼓舞和振 奋，新型氟喹诺酮类药物、口恶唑酮类、二芳基喹啉 类、硝基咪唑吡喃类、吡咯类和二胺类药物在体内外 均显示具有良好的抗结核分枝杆菌作用。但尚需更 多的临床验证。 参考文献： l 2 4 5 Alcaide F，Calatayud L，Santin M，et a1 ．Comparative in vitro activities of linezolid，telithromycin，clarithromycin，levofloxacin，moxifloxacin，and four conventional antimycobacterial drugs~ inst Mycobaetedum kansasii [J]．Antimicrobm Agents Chemother，2004，48 14562—4565 Gareia-Tapia A，Rodriguez JC，Rulz M，et a1．Action of fluoroquinolones and Linezolid on logarithmic-·and stationary-·phase culture of Mycobactefi-· um tuberculosis[J]．Chemotherapy，2004，50：211—213 Hu Y，Coates AR，Mitchison DA．Sterilizing activities offluoqulnolones a— gainst rifampin—tolerant populations of Mycobactefium tuberculosis[J]． Antimicrobm Agents Chemother，2003，47：653—657 Rodriguez JC，Cebrian L，Lopez M，et a1．Mutant prevention concentra— tion：comparison of fluoroquinolones and~nezdid with Mycobacterium tu— berculosis[J]．J Antimicrob Chemother，2004，53：441—444 Gosling RD，Uiso LO，Sam NE，et a1．The bactericidal activity of moxi— floxacin in patients with pulmonary tuberculosis[J]．Am J Respir Crit Care Med，2003，168：1342—1345 6 Pletz MW ，De Roux A，Roth A，et a1．Early bactericidal activity of moxi— floxacin in treatment of pulmonary tuberculosis：a prospective，randomized study[J] Antimicrob Agents Chemother，2004，48：780—782 7 Vez／ris N，Lounis N，Chauffour A，et a1．Efficient intermittent rifapantine- moxifloxacin—containing short—course regimen for treatment of tuberculosis in mice[J]．Antimicrob Agents Chemother，2005，49：4015—4019 8 Fattorini L，Tan D，Iona E，et a1．Activities of moxitloxacin alone and in combination with other antimicrobial agents multidrug-resistant Mycobee- tefium tuberculosis infection in BALB／c mice[J]．Antimicrob Agents Chemother，2003，47：360—362 9 Paramasivan CN，Sulochana S，Kubendirar／G，et a1．Bactericidal action of gatitloxacin，rifampin，and i~niazid on logarithmic—and stationary-phase cultures of Mycobactefium tuberculosis[J]．Antimicrob Agents Chemoth— cr，2005，49：627—631 10 Alvirez—FreitesEJ，Carter儿 ，CynamonMH．Invitroandinvivo activities of gatifloxacin agsimt Mycobacterium tuberculosis[J]．Antimicrob A— gents Chemother，2002，46：1022— 1025 11 Alcala L，Ruiz—Serrano，MJ，Perez—Fernandez—Turegano C，et a1．In vitro activities of linezolid against clinical isolates of Mycobacterium tubercu- losis that are susceptible or resistant to first—line antituberculous dnI铲 【J J．Antimicrob Agents Chemother，2003，47：416—417 12 Yang SC，Hsueh PR，LaiHC，eta1．Hi。gh prevalence ofantimicrobial re— sistance in rapidly growing mycobactefia in Taiwan[J]．Antimicrob A- geqts Chemother，2003，47：1958— 1962 13 Erturan Z，Uzun M．In vitro activity of linezolid against multidmg-rcsis- rant Mycobacterium tuberculosis isolates[J]．Int J Antimicrob Agents， 2005，26：78—80 14 Fortun J，Martin—Davila P，Navas E，et a1．Linewlid for the treatm ent of muhidrug—resistant tuberculosis[J]．J Antimicrob Chemother，2005，56： 180—．185 15 Cabrera LV，Garza JC，Rendon A，et a1．In vitro susceptibility of My— cobacterium tuberculosis clinical strains to garenoxacin and DA一7867 [J]．Antimicrob Agents Chemother，2005，49：4351—4353 16 Bae SK，Chung WS，Kim EJ，et a1．Pharmacokinetics of DA-7867，a new oxazolidlnone，after intravenous or oral administration to rats：intestinal first—pass effect[J]．Antimicrob Agents Chemother，2OO4，48：659—662 17 Andries K，Verhasselt P，Guillemont J，et a1．A dlarylquinoline drug ac— tive on the ATP synthase of Mycobacterium tuberculosis[J]．Science， 2005，307：223—227 18 Stover CK，Warrener P，VanDevanter DR，et a1．A small—moleeule ni— troimidazopyran drug candidate for the treatment of tuberculosis[J]．Na— ture，2000，405：962—966 19 Crosset J，Nuemberger E，Yoshimatsu T，et a1．The nitroimidazopyran PA-824 has promising activity in the mouse model of TB[J]．Am J Respir Crit Care Med，2004，169(Supp1)：260 20 Tyagl S，Nuermberger E，Yoshimatsu T，et a1．Bactericidal activity ofthe nitroimidazopyran PA一824 in a murine model of tuberculosis[J]．An— timicrob Agents Chemother，2005，49：2289—2293 21 Lenaerts AJ，Gruppo V，Marietta KS，et a1．Precliulcal testingof the ni— troimidazopyran PA一824 for activity against Mycobacterium tuberculosis in a series of in vitro and in vivo models[J]．Antimicrob Agents 维普资讯 http://www.cqvip.com 中闻防痨条志2007年8月 第29卷第4期 Chemother，2oo5，49：2294—2301 22 Diedda D，Lampis G，Fioravinti R，et a1．Bactericidal activities of the pyrrole derivative BM212 aginst multidrug-resistant and intramacrophagic Mycabacterium tuberculosis strains[J]．Amimicrob Agents Chemother， 1998。42：3035—3037 23 BiavaM．BM 212andits derivmwes as a near classof antimyeobaeterial active agentslJJ．Curt Med Chem，2002，9：1859—1869 24 Biava M，Porretta GC，Poce G，et a1．Antimycobacterial compounds．Op— firaizafion of the BM 212 structure．the lead compound for a new pyrrole derivative class[J]．Bioorg Med Chem，2005，13：1221—1230 25 Lee R，Protopopova M，Crooks E，et a1．Combinatorial lead optimization 0f l 1，2]-diamines based on ethambutol as potential antituberculosis pre— clinical candidateslJ J．J Comb Chem，2003，5：172—187 26 Boshoff HI，Myers TG，Copp BR，et a1．11le transcriptional reponses of M．tuberculosis to inhibitors of metabolism：novel insights into drug mechanisms of action[J]．J Biol Chem，2004，279：40174—40184 27 Jia L，Tomaszewski JE，Hanrahan C，et a1．Pharmacodynamics and phar- macokinetics of SQ109，a new diamine-based antitubercular drug[JJ．Br J PhiLrmacol，2oo5，144：80—87 (收稿 日期 ：2006—07—17) · 短 篇 论 著 · 浙江省常山县肺结核病人转诊措施和成效 王敏 付 美华 (1．衢州市疾病预防控制中心 衢州 324000；2．常山县疾病预防控制中心 常山 324000) 常山县于 2000年 10月份进行卫生体制改革， 结防所从县防疫站迁出，挂靠在县人民医院，在县人 民医院成立了专门的结核病门诊。肺结核病人的转 诊有传统的院外转诊，即除县人民医院外的其他医 疗单位(如中医院等)必须将可疑肺结核病人转诊到 县人民医院和院内转诊，即县人民医院内部除结核 病门诊外的其他科室必须将可疑肺结核病人转诊到 结核病门诊。现将常山县肺结核病人转诊的措施和 成效报告如下。 材料和方法 一 、资料来源 《肺结核转诊情况统计》资料来源于常山县 2000--2005年结核病控制工作中的对各医疗卫生单 位的转诊工作的督导考核；《涂阳肺结核病人登 记情况统计》资料来源于常山县历年的月报表、季报 表。 二、实施方法 1．定点医院内部转诊：常山县人民医院从 2000 年开始实施医院内部转诊。2004年初，县人民医院 制定了如下转诊程序：由放射科把好病人转诊关，放 射科对可疑肺结核病人开具转诊三联单，由专人将 病人及报告单送至首诊医生处，首诊医生签收后，再 由导医员将病人转送到结防门诊。 2．非定点医院转诊：在县卫生局、县疾控中心的 协调下，2003年起，由放射科医生通过 x线片发现 的可疑肺结核病人，开出转诊单，指定专门的护工护 送病人直接到县人民医院结防门诊就诊，结防门诊 的医生接到病人后在“转诊反馈单”上签字，护送病 人的护工依据反馈单领取交通补贴费，每护送 1例 病人补贴 3元。 3．大疫情网络追踪到位：县疾控中心业务人员 每天浏览大疫情报告信息，将非定点诊治单位报告 的病例与结核病门诊《初诊病人登记本》核对，如发 现病人在 3d后还没有到位，立即电话告知病人所在 乡镇的防疫医生，他们马上对病人进行追踪，通 知病人尽快到结 核病 门诊就诊 ；同时给防疫医生寄 出 “追踪通知单”，防疫医生追踪到病人后，及时将 追踪情况反馈给疾控中心。 结 果 1．病人转诊率和到位率逐年增加。县人民医院 内部转诊到位率从 2000年的 85．3％，提高到 2005 年的 99．5％；县中医院转诊 到位率从 2000年 的 84．3％，提高到 2005年的97．9％(表 1)。 维普资讯 http://www.cqvip.com