华法令在房颤治疗

null华法令在房颤治疗中的临床应用华法令在房颤治疗中的临床应用昆明市延安医院 干部科 陈红艳一.华法令在房颤中应用的重要性一.华法令在房颤中应用的重要性心房颤动（房颤）是最常见的心律失常，并随年龄的增长其发病率明显升高。根据美国Framingham研究，房颤在人群中总的发病率男性为2.2%，女性为1.7%，50~59岁为0.5%；60~69岁为1.8%；70~79岁为4.8%；80~90岁为8.8%。而栓塞是房颤的重要并发症，尤其是脑栓塞是房颤致死及致残的最主要原因之一，是房颤治疗的重要目标.null房颤的抗凝治疗的临床研究从八十年代末到九十年代初先后发表了5个大规模房颤抗凝治疗临床试验的结果，它们分别是AFASAK（1989年）、BAATAF（1990年）、SPAF I（1991年、CAFA（1991年）、SPINAF（1991年）。五个研究都以卒中作为主要事件，比较了华法令组对其年发生率的影响，其结果提示null1.华法令可使房颤患者卒中的年发生率下降68%，大出血的年发生率与安慰剂组差异无统计学意义；2.在预防非瓣膜性房颤的缺血性卒中和栓塞并发症方面，华法令比阿司匹林有效；3.对有栓塞危险的老年病人还是推荐使用华法令;4.为达到有效抗凝及尽可能少的并发症，用华法令使INR保持在2.0~3.0为宜，如INR <2.0则达不到抗凝效果,>3.9则可增加出血事件的发生率,且出血事件多发生于INR>5.0时。 null近期多个学术演讲中提出长期抗凝减少血栓栓塞并发症使INR（国际标准化比值）维持在1.7～2.5更安全抗凝效果也确切。对心瓣膜病及人工瓣患者可能需要INR保持在3－3.5为宜。null大量的循证医学证据证明华法令在心脑血管疾病的抗栓治疗中有广泛的应用和确实的效果。但是华法令在临床中的应用状况却不尽如人意。尤其在对最常见的心律失常——心房颤动的治疗中，使用抗栓治疗的病人只占不到65％，而其中使用华法令抗凝治疗的病人只有6.6％。究其主要原因为广大医务人员与患者对房颤并发栓塞的危险性认识不足和对华法令与较大剂量阿司匹林的并发症的担忧，特别是对华法令监测INR在实际应用中比较困难也有关。一．华法令的药理一．华法令的药理要用好华法令这个药，我们首先要对它的药理作用有一个基本的了解。 华法令是香豆素类抗凝血药，通过抑制维生素K环氧化物还原酶，阻止维生素K还原形式KH2 的形成而产生抗凝作用。KH2 是维生素K依赖性凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ氨基末端谷氨酸残基γ- 羧化的必要条件。经过羧化作用使这4种因子才具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。 null香豆素类药物对已经话化的凝血因子没有影响，需体内已经话化的上述凝血因子耗竭后才起作用，所以起效较慢，而当药物过量时，能被低剂量的维生素K1拮抗。华法令口服易吸收，生物利用度＞95%，血浆蛋白结合率9．4 ，半衰期4O～50小时，经肝代谢。口服后12～24小时出现抗凝作用，2日左右达高峰，持续2～5日，抗凝作用确切有效，但影响因素较多，应注意监测。 为什么对于房颤的抗栓治疗华法令的效果要优与阿斯匹林呢？ 为什么对于房颤的抗栓治疗华法令的效果要优与阿斯匹林呢？ 原因可能如下：血栓形成与血流类型有关，大致有二种类型。一类发生于血流缓慢的条件下，如静脉血栓，其血栓形成主要与凝血因子的激活有关，相应的治疗应该用抗凝药物；另一类血栓发生于血流速度较快的情况，如动脉内血栓形成，主要与血小板激活机制有关，可用抗血小板制剂预防。心房内血流缓慢，与静脉内血栓类型相同，以抗凝药物为适宜。二.华法令的应用步骤二.华法令的应用步骤在临床中如何较好的应用华法令对房颤病人实施抗凝治疗可以分为以下步骤： （一）高度强调抗栓治疗的重要性 （一）高度强调抗栓治疗的重要性 除孤立性房颤和有禁忌证外,所有房颤患者均建议服用抗栓药物以预防血栓栓塞（二）心房颤动栓塞并发症危险的评估（二）心房颤动栓塞并发症危险的评估 2006年8月ACC/AHA/ESC（美国心脏病学学会/美国心脏协会/欧洲心脏病学会）的最新版房颤治疗指南中，首次根据栓塞发生的风险程度不同，将血栓栓塞的危险因素进一步划分为高、中、低危三层：其中高危因素为 ①血栓栓塞病史，②二尖瓣狭窄和人工瓣膜置换；中危因素包括①年龄≥75岁，②高血压，③心力衰竭，④左心室收缩功能受损（射血分数≤35%），⑤糖尿病；低危因素包括①年龄65-75岁，②.女性，③冠心病。从中不难看出：对于非瓣膜病性房颤患者而言，栓塞史是最为重要的卒中危险因子，冠心病不再作为卒中的高危因子。（三）选择房颤病人的抗凝治疗（三）选择房颤病人的抗凝治疗方案选择需要华法令抗凝治疗的患者应当谨慎： 1.除高危因素外，其他中危因素中必须具备1项以上的患者才更倾向于应用华法令，其他患者可选择阿司匹林抗栓治疗。null也可以按照CHADS2卒中危险评分来选择：C：近期心衰史（CHF）1分，H：高血压病史（HP）1分，A：年龄≥75岁（AGE）1分，D：糖尿病（DM）1分，S：脑卒中或TIA（Stroke）2分。CHADS2评分≥1分则建议使用华法令抗凝。其他情况下，都是既可以选择华发林也可以选择阿司匹林，为个体化治疗提供了很大的空间。null2.老年患者（年龄≥65岁）既要强调抗栓治疗的重要性，同时也要注意选择能有效规避出血风险的治疗策略： null第一，即使是高龄患者，如果不合并其他危险因素，可以选择阿司匹林抗血小板治疗。 null第二，对于需要化法令抗凝治疗的75岁以上的房颤患者，若因其自身原因（如出血风险增加）而不能耐受标准强度口服抗凝治疗者，可以考虑降低INR的强度（范围1.6-2.5），这一目标值的设定一定程度上减轻了房颤患者的出血风险。当然，对于人工机械瓣膜房颤患者，为达到有效抗凝目的，指南中建议INR不低于2.5。 null第三，对于选择阿司匹林抗凝的老年患者，阿在阿司匹林剂量应个体化：可以在81-325毫克之间调整，不机械强调325毫克的剂量。该剂量范围有更好的依从性，并为个体化治疗提供了很大的空间。 null3.有左房血栓、左房烟云样回声或左房增大、左房血流速度明显下降，均提示有栓塞高发之可能，需抗凝治疗 null *国内指南建议应用华法林和/或阿司匹林的指征较国外指南宽：如无禁忌证，高危患者需华法林(INR2-3)治疗；孤立性房颤患者也推荐阿司匹林200－300mg/d治疗。其目的在于让更多的患者享受到应有的医疗资源，减少卒中的并发症。（四）复杂情况下的房颤抗栓治疗 （四）复杂情况下的房颤抗栓治疗 1. 新近指南提出：①房颤患者标准强度抗凝治疗（INR2.0-3.0）中发生缺血性卒中或系统栓塞，应增加抗凝强度最大目标值（3.0-3.5），而不是加用抗血小板药物。②阵发性房颤与持续性或永久性房颤具有同样的危险性，其抗凝治疗的方法均取决于危险分层。③慢性心房扑动患者治疗原则等同于同危险分层的慢性房颤患者。null2．对于合并冠心病的房颤患者抗栓治疗建议更加细致,需要兼顾卒中、出血、冠脉缺血事件的三方面考虑，因此对抗栓治疗的抉择要求更加严格。①对于稳定的冠心病患者单独应用华法林（INR2-3）可以有效预防冠脉事件；②如无抗凝指征或有抗凝禁忌，可选阿司匹林81-325mg/d。null ③在PCI术的围手术期，应停用华法林。支架植入后且有抗凝指征者：术后尽早予华法林抗凝，同时给予氯吡格雷（裸支架至少1月，雷帕霉素涂层支架3个月，紫杉醇涂层支架6个月）75mg/d。若同时应用抗凝剂（INR2-3）和抗血小板药物，可能增加出血并发症。若无冠脉事件复发，9-12个月后可单用华法林。 null3.华法令在手术患者中的应用：①非机械心脏瓣膜置换者，可停用抗凝药物1周而无须肝素替代。手术需要中断抗凝治疗超过1周以上的卒中高危患者，给予普通肝素或低分子肝素替代。 null②若为急诊手术：可予维生素K1 2-5mg，INR会在24小时内下降；③若为择期手术：术前4-5天停用华法林，INR降至1.0-1.5后可行相关手术。 null④对于心外科术后短期发生的房颤（＞48小时）的患者：建议口服华法林，目标INR2.5（范围2.0－3.0），恢复窦性心律后持续抗凝数周，尤其是具有血栓栓塞危险因素者。 null4．转律前的抗栓治疗： ①房颤发作48小时内，复律前的抗凝治疗要根据患者是否有血栓栓塞的危险因素，超声心动图无血栓迹象，可直接复律，复律前给静脉肝素，复律后需华法令抗凝4周。 null②对于房颤持续≥48小时（或未知）择期转律的患者，建议华法林抗凝3周（目标INR3.0）后转律；有条件可作食道心超检查（TEE），如发现心房血栓，应予抗凝治疗6周（或更长），复查超声如血栓“溶解”即作复律治疗，随后仍需1个月的抗凝；如未“溶解”，不宜复律。但TEE仅能发现1cm以上的血栓阴性结果不是免除抗凝的指征。复律后继续1个月抗凝治疗，以待心房顿抑后收缩功能的恢复。 null③对于房颤持续时间超过48小时，但因血流动力学不稳定需要紧急复律的患者，复律同时给与肝素，首先静脉注射后持续静滴，调整剂量使APTT延长至正常对照的1.5-2倍。此后给与口服抗凝治疗方法同择期复律。 null需要特别指出的是：对于急性房颤产生血流不稳症状时，如心绞痛、心肌梗死、休克、肺水肿等，新指南明确指出应予即刻复律，不应使治疗因抗凝而延迟！（五）华法令的用量用法 （五）华法令的用量用法 口服：成人开始时每日2.5～3.0ｍｇ，３日后根据凝血酶原时间或凝血酶原活性来确定维持量，常用INR 【INR 国际正常化比值（International nomalized ratio,INR）= [病人PT值(S)/平均PT值(S)]ISI。 ISI=International Sensitivity Index 国际敏感性指数。】来监测药物作用，不能用凝血时间或出血时间代替上述２项指标作为监测方法。国内患者用量范围多为为每日２～3.75ｍｇ，但个体差异比较大，病人如没有条件定期监测INR，最好勿采用华法令治疗。根据INR的变化调整华法令用量方法 根据INR的变化调整华法令用量方法 1.第一周查INR三次：第一次，用药前常规查INR。用药第三天查第二次，若INR与基础值变化不大，可加1mg/d ；若INR<1.5，可加0.5mg/d；若INR>1.5又尚未达标，则暂不加量，待7天后INR的结果。用药第七天查第三次。 null 2.一周后改每周查INR一次，连查四周 3.INR达标并稳定（2次INR值均在治疗范围且波动不大），则每四周查INR一次。 4.维持用药期间据INR调量每次0.5－1mg,若一直稳定偶尔升高但INR不超过3.5－4.0，没有出血表现，可暂不调整剂量，3－7天后再复查。null 5.凝血酶原时间超过正常的２．５倍（正常值为１２秒）、凝血酶原活性降至正常值的１５％以下或出现出血时，应立即停药。严重时可用维生素Ｋ口服（４～２０ｍｇ）或缓慢静注（１０～２０ｍｇ），用药后６小时凝血酶原时间可恢复至安全水平。必要时，也可输入新鲜全血、血浆或凝血酶原复合物 （六）注意事项：（六）注意事项：1.主要不良反应是出血，包括皮肤、黏膜、内脏等器官的出血。最常见为鼻衄、牙龈出血、皮肤瘀斑、血尿、子宫出血、便血、伤口及溃疡处出血等。 2.有出血倾向病人禁用null3.以下情况需慎用：恶病质、衰弱、发热、慢性酒精中毒、活动性肺结核、充血性心力衰竭、重度高血压、亚急性细菌性心内膜炎、月经过多、先兆流产等。 4.在长期应用最低维持量期间，如需进行手术，可先静注维生素Ｋ１注射液５０ｍｇ，但进行中枢神经系统及眼科手术前，应先停药。胃肠手术后，应查大便潜血。三．影响华法令药物作用的因素三．影响华法令药物作用的因素1.机体状况对华法令的影响 老年人、肝病患者及甲状腺功能亢进者对华法令的敏感性增高，增强华法令的抗凝作用。null2.药物对华法令的影响 通过抑制华法令异构体代谢清除延长PT，而增强华法令的抗凝作用的药物有：保泰松、苯磺唑酮、甲硝唑、甲氧卞氨嘧啶- 磺胺甲异恶唑、西米替丁、奥美拉唑、胺碘酮等。通过抑制维生素K依赖性凝血因子合成、加快清除，或干扰其他凝血途径（如抑制血小板功能）增强华法令的抗凝作用的有: 二代、三代头孢菌素、甲状腺素、每天 ＞115g的水杨酸和对乙酰氨基酚、肝素、阿司匹林、非甾体类抗类药和高剂量盘尼西林等。食物中维生素K摄入不足时，磺胺和广谱抗生素能加强华法令的抗凝作用，机制可能与肠道正常菌落清除有关 。null这些药物中值得临床医师和患者加以警惕的是阿司匹林和某些氟喹诺酮类抗生素可以增强华法令或其衍生物的抗凝作用，用药期间要密切监测病人（尤其是老年病人）的凝血酶原时间，并相应调节抗凝药物的使用剂量，以免发生不测。 null 3.中草药与食物对华法令的影响 　　美国最近的研究指出，不少中草药会与华法令发生一定的或潜在的相互作用。这些中草药主要通过作用于细胞色素P450而改变华法令的代谢。 null具有增加抗凝作用的中草药包括银杏、大蒜、当归、丹参、番木瓜和南非钩麻。（研究发现华法令与银杏合用可致脑出血；大蒜与华法令合用可致血小板功能障碍; 当归含有香豆素，与华法令合用可致大面积皮下出血；丹参与华法令合用可引起凝血时间（PT）和部分凝血酶原时间（PPT）延长。）所以，必须提醒正接受抗凝治疗的患者不要同时服用银杏、丹参、当归、番木瓜或大蒜等，以免发生出血危险。 null具有减弱其抗凝作用的中草药包括人参、西洋参及茶叶。研究还发现一些食物（花茎甘蓝、芽甘蓝、葡萄柚汁）及中药（贯叶连翘、宁夏枸杞）。其机制可能是通过对细胞色素P450的作用来增强华法令的代谢，而导致INR 降低，使华法令抗凝作用减弱。 null接受华法令长期治疗的患者对饮食中维生素K的变化非常敏感。这就要求长期服用华法令的患者每天饮食中平衡摄入含维生素K的食物如大多数绿颜色食品。3.基因变异对华法令的影响3.基因变异对华法令的影响 美国华盛顿大学医学化学教授、高级发起人Allan E. Rettie博士指出：“在过多与过少之间的剂量窗口极小。”这与遗传基因多态相关。研究人员发现编码CY2C9酶的基因出现变异，该酶负责华法令的新陈代谢，导致10%的患者对该药的治疗反应不同。研究人员着眼于另外一种基因：维生素K环氧化物还原酶(VKORC1)，该基因编码的蛋白有助于控制血液凝结，是华法令的关键的作用靶点。因此，对于每一个使用华法令的患者都应该本着个体化的原则对其用量进行仔细调配。作为一名合格的使用华法令药物的医生，应当向初次使用华法令的病人详细交待以下注意事项： 作为一名合格的使用华法令药物的医生，应当向初次使用华法令的病人详细交待以下注意事项： 1、当发生血栓、呕血、鲜血或柏油样大便、牙龈出血、痰中带血、紫癜、胸痛、骨盆痛、头痛、眩晕、轻微创伤后长时间出血或肝炎的任何症状（尿色变深，皮肤瘙痒，黄疸，大便颜色变浅，陶土色）应立即停药与医生联系。 null2、每天同一时间服药，没有医生的许可不应改变药物的剂量和品牌，如漏服了一次药需尽快补上，但不应为了弥补而加大剂量 3、服药期间没有医生的许可不要擅自服用其他药物，包括阿司匹林和感冒药。null4、流感疫苗使抗凝的效果增加，在接种疫苗一个月内要检查是否有出血现象。 5、发热、气候热、营养不良、腹泻可以使凝血时间延长引起出血。 6、保持平衡、相对固定的膳食和好的饮食习惯，并牢记少吃高脂饮食和富含维生素K的食物如：卷心菜、菜花、芦笋、莴苣、绿萝卜、鱼肉，肝等。 null7、避免酗酒。 8、使用柔软的牙刷，使用电剃须刀刮胡子，栽培花草时要带手套，在参加运动前与你的医生一起检查身体状况是否不宜运动。 9、戒烟或尽量少抽烟，吸烟可以加快该药的代谢需要调整药量。 10、华法令可以引起流产，死胎，胎儿畸形，如患者正在怀孕或准备怀孕请告诉医生。 null11、患者就诊时请告诉医生，自己正在服华法令，随身携带医疗证明，表明自己正在接受华法令治疗。 用药原则＝疗效+安全！ 用药原则＝疗效+安全！ 使用华法令有很多的注意事项，还有很多的影响因素，要用对用好这个经典的药物需要细致和高度的责任心，为病人选择规范化、个体化的治疗方案，达到有效预防血栓和合理规避出血风险的治疗目标。 null