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杂环化合物 Heterocyclic Compounds 第十五章 杂环化合物的定义 杂环化合物是指含有杂原子且具 有一定芳香性的环状化合物。 常见的杂原子有氧、硫、氮等。 杂环化合物 从形式上看，它们都是含杂原子的环状化合物，但其性质 与相应的开链化合物相似，不属于杂环化合物讨论的范畴。 O O 内酯 O NH 内酰胺 O O O 环状酸酐 CH2—CH2 O 环氧化合物 杂环化合物 杂环化合物是自然界中种类最多，分布最广，数量 最多的化合物。 ——据统计，在现今已知的有机化合物中，杂 环化合物的数量，占总数的70%以上 杂环化合物 • 杂环化合物的多变性有利于药物的结构改造。 • 杂环化合物与生命过程密切相关。 • 有机合成中的重要中间体。 杂环化合物具有广泛应用价值 杂环化合物 碳水化合物（为生命提供能量） 核酸中的杂环（嘧啶和嘌呤）部分对DNA的复制 起着至关重要的作用并使生命得以代代相传。 杂环化合物通常是酶和辅酶中催化生化反应的活 性部位。 杂环化合物 药物中的杂环化合物举例 杂环化合物 O CH=O2N N N O O O2N O CH= CHCNHCH(CH3)2 O 呋喃唑酮（痢特灵） 呋喃丙胺（抗血吸虫药） 杂环化合物 长春碱(R=CH3);长春新碱(R=CHO) 抗癌药 N H3COOC N OH C2H5 H OCOCH3 COOCH3 N C2H5 H H3CO N R HO 杂环化合物 卟吩胆色素原:通过生物体内特定酶的作用可转变成 卟啉、叶绿素和维生素B12等重要生物活性物质。 3-吲哚乙酸(植物生长促进剂) H HOOCCH2CH2 N CH2COOH CH2NH2 N CH2COOH H 杂环化合物 N N N O OH O HN N N O OH O HN N F 常用喹诺酮类抗菌药 吡哌酸 环丙沙星 杂环化合物 唑类抗真菌药 克霉唑 昔康唑 Cl N N C6H5 C6H5 Cl N N Cl N O Cl Cl 杂环化合物 核苷抗病毒药 阿糖胞苷 N NN N NH2 O OH HO O OH HO N N NH2 O OH O N3 HO N N NH2 O O OH HO N N NH2 O S O HO N N NH2 O O HO N N NH2 O F3C OH 三氟胸苷 齐多夫定 阿糖腺苷 拉米夫定 司他夫定 杂环化合物 含杂环维生素 维生素B1 维生素B2 维生素B6 维生素H N N NH2 N+ S OH Cl- N N NH N O O OH OH OH OH N R OH HO R = -CH2OH, -CHO, -CH2NH2 N H H N SO O OH O 杂环化合物 杂环化合物的分类及命名 杂环化合物的性质 杂环化合物的结构 杂环化合物 杂环化合物的分类及命名 分类 杂环化合物 单杂环类 稠杂环类 三员杂环 五员杂环 六员杂环 七员杂环 四员杂环 （如：呋喃、噻吩、吡咯） （如：吡啶、嘧啶） 碳环并杂环 杂环并杂环 （如：喹啉、吲哚） （如：嘌呤、碟啶） 杂环化合物 命名 1. 基本杂环的命名 英文名音译后选用同音汉字加“口”字旁示杂环名称。 基本单杂环 N N N N N O Pyridine Pyrimidine Pyrazine Pyran 杂环化合物的命名 基本稠杂环 N H N 1 2 Isoquinoline N 1 QuinolineIndole NH Isoindole 杂环化合物的命名 常见的饱和基本杂环 杂环化合物的命名 2. 杂环编号 所有杂原子编号尽可能最小。如果一个环上有 两个或多个不同种类的杂原子时，按 O, S, N 顺 序使其位号由小到大。 N 4 5 6 1 2 3 N N H 1 2 34 5 N O 34 5 1 2 N S 4 5 1 2 3 杂环化合物的命名 3. 取代单杂环的命名 当杂环上有取代基时，先将取代基的名称放在 杂环基本名称的前面，并把主体环的位号写在取代 基的名称前面，以表示取代基在主体环上的位置。 O CH3 N CH2CH3 N CH2CH2CH3 4 1 3 2 4 5 6 1 3 2 4 5 6 1 5 2 3 2 -甲基呋喃 3-乙基吡啶 4-丙基吡啶 2-methyl furan 3-ethyl pyridine 4-propyl pyridine N N H N S N N CH3H3C CH3 4 5 3 2 1 5 43 2 1 35 6 2 1 4 4-甲基咪唑 5-甲基噻唑 4-甲基嘧啶 4-methylimidazole 5-methyl thiazole 4-methyl pyrimidine 杂环化合物的命名 4. 含有异构化氢原子的杂环 在编号时，要给“饱和”原子以最低编号。 杂环化合物的命名 杂环中“饱和”原子的表示方法 O N O N 2H-1,3-Oxazine 6H-1,3-Oxazine 2H-1,3-噁嗪 6H-1,3-噁嗪 H N N 1H-Azirine 2H-Azirine 1H-氮杂丙烯啶 2H-氮杂丙烯啶 标氢 指示氢 杂环化合物的命名 5. 稠杂环的命名 1）一些简单稠杂环化合物固定的编号 N N N H 45 3 2 6 1 7 8 45 36 1 7 8 4 5 3 26 17 2 N N N N H 1 3 2 6 8 9 4 5 7 N N N N 1 3 5 8 杂环化合物的命名 2）没有固定命名的稠环 i) 构成稠环的单环名字中间加一个“并” 字, 附加环在前，基本环在后。 怎样选择基本环和附加环？两个环公用的键如何表示？ 杂环化合物的命名 ii) 基本环的选择原则 a. 优先选择含氮环 b.没有含氮环时，按O > S的顺序选择 S O S O + 杂环化合物的命名 c. 选择含环数多的组分为基本环 d. 选择较大的环为基本环 杂环化合物的命名 e. 两个环大小相等时, 含杂原子较多的环为基本环 f. 两个环大小，杂原子数都相等，杂原子类型不 同时, 按O > S > N 的选择 N O N S + N O N S 杂环化合物的命名 g. 含杂原子数目，种类和环的大小均相同时，选择 杂原子编号较小的环 杂环化合物的命名 iii) 公用键的表示 a. 形成基本环的各键用a, b, c …标记，从正常 编号的 1, 2 两原子形成的键开始；附加环按正 常编号； b. 公用键表示：[ 附加环中形成公用键的两个原 子的编号-基本环形成公用键的编号] N N O 基本环 + N N N O 1 23 4 5 a b c d e 咪唑并[2,1 - b]噁唑 imidazo[2,1-b]oxazole N N +N NH 1 2 3 4 5 N N Na b c d e f 基本环咪唑并[1,5 - b]哒嗪 杂环化合物的命名 3）取代稠杂环的命名 稠合后环系另行编号，通常是从临近桥头 位置的原子开始。且尽可能给予杂原子最小的 编号。 2-氯-5-甲基-4H-咪唑并[5,4-d]噻唑 2-Chloro-5-methyl-4H-Imidazo[5,4-d]thiazole 1 2 3 4 5 6 N H N N S 1 2 3 4 5 a bc d e Me Cl 杂环化合物的命名 当环上只有一个杂原子时, 有时以希腊字母α、β、γ编 号, 靠近杂原子的碳原子为α-位,其次为β-、γ-位； 杂环化合物的命名 杂环作为取代基 O CHO N COOH 杂环化合物的命名 含有一个杂原子的五员杂环 C C CH H N H C H H C C CH H O C H H C C CH H S C H H H H H H H H . . . . . . 结构与芳香性 呋喃、噻吩、吡咯分子中所有的原子共平面，具有与 苯环类似的结构。 五员杂环 sp2杂化； 平面结构；离域大π键；芳香性。 与之类似的化合物： 苯胺，苯酚 共轭二烯 易发生亲电取代反应 易发生共轭加成反应 五员杂环 芳香性的比较 离域能（kJ/mol） 呋喃、吡咯和噻吩都是典型的芳香体系，π电子离 域，具有离域能。但由于杂原子不同，离域能不同。 O N H 67 88 117 S 芳香性： 152 ＜ ＜ ＜ 原因 ？电负性： O N S 3.5 3.0 2.5 O N H S 五员杂环 下列实验事实均说明呋喃、噻吩、吡咯具有芳香性： ① 键长数据 呋喃、噻吩、吡咯都具有一定程度的键长平均化： 注：普通C＝C键长0.133nm；普通C－C键长0.154nm。 五员杂环 ② 环流效应 它们的核磁共振吸收均出现在低场： ③ 离域能数据 N H O S        CH2 以上的数据或实验事实说明，芳香性： N H S O 与苯的性质接近 具有部分共轭 二烯的性质 五员杂环 五元杂环化合物的化学性质 质子化反应 亲电取代 加成 吡咯的特性 糠醛 五员杂环 1. 呋喃、噻吩、吡咯的质子化反应 （1）呋喃、噻吩、吡咯在酸的作用下可质子化； （2） 质子化反应主要发生在C-2上； α-C质子化 β-C质子化 N-质子化 ？ 五员杂环 （3） 由于-C的质子化反应，吡咯在强酸作用 下会因聚合而被破坏； （4） 在稀酸水溶液中，呋喃的质子化发生在氧 上,并导致水解开环。 O O H HO OHOH2 OHOH OO H2SO4 - H2O HOAc, △ 90 % H2O -H+ 五员杂环 2. 呋喃、噻吩、吡咯的亲电取代反应 a 亲电取代反应的活性顺序为： ①电子密度 ②σ-络合物 八隅体结构最稳定 无最稳定结构 （1）概述 五员杂环 E H E H E H b 取代反应主要发生在α-C上； c 吡咯、呋喃对酸及氧化剂比较敏感，选择试 剂时需要注意； d 噻吩、吡咯的芳香性较强，易取代而不易 加成；呋喃的芳香性较弱，可加成。 离域能：噻吩：117 kJ·mol-1 吡咯：88 kJ·mol -1 呋喃：67 kJ·mol -1 ? 五员杂环 N H + E+ N H H E N H H E N H H E -H+ N H E+ + + 五员杂环 定位效应 A. 位有取代基 Z=N,O,S Z COOH Z COOH BrBr2 CH3COOH Z=N,O,S Z Br Z Br CH3COONO2 NO2 位有第二类定位基， 后续基团进入不相 邻的位； 位有第一类定位基， 后续基团进入相邻 的位。 五员杂环 解释： Z Z=N,O,S E Z E H G G为第二类定位基 G 亲电试剂进攻2-位，则导致正碳离 子直接与吸电子基团相连，不稳定。 Z E H Z E Z E H G G G 如果进攻4-位，不仅其本身活性 低，而且也不如进攻5-位时产生 的共振式多。 Z E HZ E Z E H G G G Z E H G 进攻5-位最有利。 五员杂环 Z Z=N,O,S E Z E H G G为第一类定位基 G Z E H G Z E H G 亲电试剂进攻2- 位，则导致正碳 离子直接与推电 子基团相连，这 样正碳离子稳定。 Z E H Z E Z E H G G G Z E HZ E Z E H G G G Z E H G 亲电试剂进攻这两 个位置时则无此共 振式。 五员杂环 B. 位有取代基 (当Z=O时) 位有取代基 (当Z=N,S时) 不论呋喃的位是何种类型定位基，则后续基团均 进入另一位。 Z Z Br2 CH3COOH NO2 NO2 Br Z Z CH3COONO2 Br BrO2N 位有第二类定位基， 后续基团进入不相邻 的位； 位有第一类定位基， 则后续基团进入另一 位。 五员杂环 解释： Z Z=N,S E Z E H G G为第二类定位基 G Z E H Z E H G GZ E G Z E HZ E Z E HG G GZ E H G 亲电试剂进攻3-位，则导致正碳离子直接与 吸电子基团相连，这样的正碳离子不稳定。 只有进攻4-位时方可避开这种 情况，所以，当2-位为吸电子 基团时，后续基团进入4-位。 五员杂环 Z Z=N,S E Z E H Z E H G G为第一类定位基 G Z E H G G Z E HZ E Z E HG G GZ E H G Z E G Z E H G 虽然亲电试剂进攻3-位和5-位均 能产生正碳离子与推电子基团相 连的情况，但是，进攻5-位时产 生三个共振式，而且5-位的反应 活性比3-位高。 五员杂环 呋喃、噻吩、吡咯的硝化反应 呋喃, 噻吩和吡咯易氧化, 一般不用硝酸直接硝化。 通常用比较温和的非质子硝化试剂，如：硝酸乙酰酯， 反应在低温下进行。 CH3COCCH3 + HNO3 O O CH3CONO2 + CH3COOH O S AcONO2 O oC Ac2O/AcOH S NO2 S NO2 + N H AcONO2 O oC Ac2O/AcOH N H NO2 N H NO2 + 60 % 10 % 51 % 13 % 五员杂环 呋喃比较特殊,首先生成2,5加成产物,然后加热或用 吡啶除去乙酸,得到硝化产物。 O N H NO2 O O H NO2 H NO2 H AcO AcONO2 -5 - -30oC + Pyridine 五员杂环 呋喃、噻吩、吡咯的磺化反应 吡咯、呋喃不太稳定，所以须用温和的磺化试剂 磺化。常用的温和的非质子的磺化试剂有：吡啶与三 氧化硫的加合物。 噻吩比较稳定，可以直接磺化。 (固体，含量90 %) 无噻吩苯如何得到？ 五员杂环 O + N SO3 ClCH2CH2Cl r. t. 3 days O SO3- N H O SO3- -O3S N H N H S + N SO3 ClCH2CH2Cl r. t. S SO3 - Ba(OH)2 2 Ba 2+ N H + N SO3 100 oC N H SO3- N H HCl N H SO3H 五员杂环 呋喃、噻吩、吡咯的卤化反应 反应剧烈，易得多卤取代物。为了得一卤代(Cl, Br)产 物，要采用低温、溶剂稀释等温和条件。 O O O ClCl Cl Cl2 -40℃ + O Br O O Br2, 0℃ 稀释 (86 %) S S Br S I Br2 AcOH I2, HgO C6H6, 0℃ (78 %) 碘不活泼，要用催化剂才能发生一元取代 Br2, 0℃ N H N H Cl N H BrBr Br Br EtOH SOCl2 (1 mol) Et2O, 0℃ (80 %) 五员杂环 呋喃、噻吩、吡咯的傅氏酰基化反应 五员杂环 (60 %) N H + Ac2O N H CCH3 O N H E N H E sp2杂化 sp3杂化 碳上酰化，正电荷处在 离域范围内，较稳定。 氮上酰化，正电荷不处 在离域范围内。 呋喃、噻吩的酰化反应在-C上发生，而吡咯的酰化 反应（不用催化剂）既能在 -C上发生，又能在N上发生。 在 -C上发生比在N上发生容易。 五员杂环 呋喃、噻吩、吡咯的傅氏烷基化反应 O H3C (CH2)3Br O H3C Br(CH2)3BrBuLi CH2O + HCl ZnCl2, 25oC S CH2ClClH2C 五员杂环 亲电取代反应总结 与一般芳香烃一样, 能进行卤代、硝化、磺化、 F-C 反应等一系列亲电取代反应； 亲电取代反应的活性比苯强，与苯酚和苯 胺的活性相当。其顺序为：吡咯＞呋喃＞噻 吩＞苯； 亲电试剂优先进攻杂原子的α-位。 为什么？ 五员杂环 五员杂环 Mannich Reaction A = 含活泼氢的化合物；B = 各种醛，C = 伯胺或仲胺 A 也可以是苯胺、苯酚和吡咯、呋喃、噻吩等。 五员杂环 五员杂环 Mannich Reaction 3. 呋喃、吡咯、噻吩的加成反应 （1） 加氢反应 （2） Diels-Alder反应 呋喃最易发生Diels-Alder反应 N O O O + H O O O N N O O O + N O O OR R 噻吩基本上不发生双烯加成，即使在个别情况下也是生 成一个不稳定的中间体，直接失硫转化为稳定产物。 五员杂环 4. 吡咯的特性 N H sp2 sp2 p N H 参与环体系共轭 离域于整个共轭体系 难以表现出碱性 ∴ 碱性：苯胺（Kb=3.8×10-10）>>吡咯（Kb=2.5×10-14） 能与强酸成盐 不能与强酸成盐，遇酸分解 五员杂环 吡咯有弱酸性： H N + N + H2OKOH(S) K+ -H2O 原因：可形成 稳定N-  56 , ! 吡咯（pKa=17） 酚 (pKa=10)。 五员杂环 N H N K+ Na 或 K 或浓NaOH pKa≈ 17.5 (1) (2) N H CHO N H COO-NH4+ N H N=N-C6H5 N H COOH N COOH N MgX N R N COR HCON(CH3)2 POCl3 CHCl3 25%NaOH(NH4)2CO3 130oC C6H5N2+X- C2H5OH-H2O AcONa RMgX 1 CO2 2 H2O CO2 加热 加压 RCOCl RX Kolbe反应 吲哚、咔唑及噻吩的Vilsmeier反应 N C6H13 POCl3 / DMF ClCH2CH2Cl N C6H13 CHO N CH3 DMF / POCl3 N CH3 CHO S S DMF / POCl3 CH2Cl2 室温 S S CHO 扩展 五员杂环 5. 糠醛（α－呋喃甲醛） 性质：糠醛具有典型的无α－H的醛的性质： O CHO 构造： CHOO + (CH3CO)2O NaOAc O CH=CHCOOH + HOAc缩合： 呋喃丙烯酸 五员杂环 氧化： CHOO KMnO4,OH- O COOH 还原： CHOO CH2OHO H2/Ni CHOO O CH2OH H2/Cu,铬铁矿 O CHO O C H C OH O O KCN 醇溶液 偶联 五员杂环 五元杂环化合物的合成 A. 无取代基的五元杂环的合成 OO CHO ZnO Cr2O3H3+O 多聚戊糖 (C5H8O4)n O HO OH OH OH N H HOCH2C CCH2OH 5000C NH3 CH CH 2HCHOCuCl/NH4Cl CH3CH2CH2CH3 + 4S 6000C S S COOHHOOC HOOC(CH2)4COOH SOCl2 N H O S NH3 NH3 H2O H2O H2S H2S 五员杂环 B. 位有两个取代基 1,4-二酮的合成要用到“碳负离子反应”的内容 R1-C-CH2CH2 -C-R2 OO P2O5 O R 2R1 P2S5 S R 2R1 (NH4)2CO3 N R 2R1 H 五员杂环 含两个杂原子的 五员杂环化合物 唑类化合物 X N N H N X X = O, S N N H N O N N N H N N N H N NN N H N N H N N N H 五员杂环 含唑环药物 N N O2N Me CH2CH2OH Metronidazole 甲硝唑 （抗寄生虫药） NN OH N NN N F F Fluconazole 氟康唑 （抗真菌药） 五员杂环 N SHOCH2CH2 Me N H N Me NH2 2Cl- + + Vitamin B1 维生素B1 N N H MeO S O N Me OMe Me Omeprazole 奥美拉唑 （抗溃疡药） 五员杂环 青霉素 噻唑环 青霉素是噻唑的衍生物。 N S O CH3 CH3 COOH RCNH O 五员杂环 互变异构 NH N Me N N H Me 5-甲基咪唑 N N H Me 4-甲基咪唑 4(5)-甲基咪唑 五员杂环 主要反应 吡啶型 原子 吡咯型 原子 N N HNH C-原子上的亲 电取代反应， 活性较吡咯低 互变异构 弱酸性 弱碱性 五员杂环 唑类亲电取代反应 1,2-、1,3-唑的硝化、磺化、卤化 （1） 进入环的位置及活性顺序 （2） 反应试剂：一般的硝化、磺化、卤化试剂即可。 N O H3C CH3 N O H3C CH3O2N 浓 HNO3 浓 H2SO4 (56 %) 五员杂环 5-硝基咪唑 4-硝基咪唑 五员杂环 (65 %) N S N S HO3S 发烟 H2SO4 , HgSO4 250℃ 磺化须强烈条件 (63 %) N S CH3 H3C N S CH3 H3C Br Br2 CHCl3 , 硝化、卤化须有给电子取代基 五员杂环 1,2-唑、1,3-唑的傅氏烷基化反应 常用的烷基化试剂是RX 烷基化反应的几点说明： （1） 唑的吡啶N上的电子云密度较大，所以一般情况 下，烷基化反应总是吡啶N上发生； N S CH3I N S CH3 N S CH3 I- 五员杂环 （2） 咪唑上有两个N，烷基化反应首先在吡啶N上发生 一 烷基化产物经互变异构又产生一个吡啶N，可进 一步产生二烷基化产物，因此咪唑烷基化时经常得 到一烷基化产物和二烷基化产物； N N H CH3I N N H CH3 N N H CH3 N N CH3 -H+ N N CH3 N N CH3 CH3 CH3 I- I-CH3I N N CH3 CH3 I- 五员杂环 （3） 在强碱作用下，烷基化反应也能在噻唑的α-位甲基 上发生。 五员杂环 1,2-唑、1,3-唑的傅氏酰基化反应 RCX O 常用的酰基化试剂是 一般情况下，酰基化反应主要在吡啶N上发生。酰基 是一个吸电子基，所以反应能控制在一元酰基化阶段。 例如：咪唑的酰基化反应 RCCl O N N H H2O N N H CR O N N CR O H -H+ N N CO R N-酰基咪唑 五员杂环 N-酰基咪唑的应用 应用一：N-酰基咪唑是吡咯的酰化试剂 应用二：酰卤经制成N-酰基咪唑可转化成醛 135 - 150℃ N H N N Ac + N N H N Ac + (90 %) Et2O, 0℃ LiAlH4 N N Cn-C15H31 O N N H + n-C15H31CHO 五员杂环