美国FDA清洁程序验证检查指南1 9 9 3年

美国FDA 清洁程序验证检查指南 1 9 9 3年 3I．导言 3Ⅱ．背景 4Ⅲ．一般要求 5Ⅳ．清洁验证的评价 51.设备设计 62．清洁程序的规程及文件 73.分析方法 74．取样 8ⅴ．确定限度 8Ⅵ．其他事项 9Ⅶ.参考文献 I．导言 自从包括《化学原料药检查指南》和《生物技术检查指南》在内的一些政府文件简要而明确地示希望对清洁程序(工序)进行验证以来，清洁程序的验证已引起厂普遍的重视。 本指南旨在通过讨论一些已被证明可行(或不可行)的实践来建议连贯一致的检查。同时，应当认识到，清洁验证和其他程序验证一样，可能有诸多种的验证方式。但对任何验证的检验都取决于科学数据是否表明该系统能始终如一地按预期的那样运行，而且产生的结果能—贯的符合预定的。 本指南只涉及对设备中化学残留物的清洁验证。 Ⅱ．背景 对FDA来说，要求设备在使用前必须清洁并不是新规定，1963年药品生产质量管理规范(133．4)规定：“设备***应保持清洁有序的状态***。”1978年现行药品生产质量管理规范(211.67)也有类似的关于设备清洁的叙述。当然，要求清洁设备的主要原因是防止药品的污染或掺杂。历史上FDA检查人员曾发现由于设备不够清洁，保养不当和(或)缺乏合格的灰尘控制系统而引起严重不卫生的情况。同样，从历史上来说，FDA更关心青霉素对非青霉素药品的污染或药物与强效类固醇或激素类之间的交叉污染。在过去十多年中，有许多产品由于存在或可能存在的青霉素交叉污染而被收回。 1988年对一种药物的成品——美国药典上的消胆胺树脂的回收，增加了FDA对因清洁程序不当而引起交叉污染可能性的警觉，用来生产该产品的化学原料药受到来自生产农业杀虫剂的中间体及其降解产物的污染。这次的交叉污染被认为是由于重新使用回收溶剂造成的。回收溶剂被污染是因为对重新使用溶剂桶控制不利。溶剂桶曾用于储存杀虫剂生产过程 中的回收溶剂，然后又被用于储存消胆胺生产过程中使用的回收溶剂。该公司对这些溶剂桶缺乏控制，对桶装溶剂未作充分检验并且未对溶剂桶采取有效的清洁程序处理。 被这种杀虫剂污染的原料药有些被送至其他地方由另外的工厂来制成成品，这就导致了该厂用于流化干燥设备的袋子被杀虫剂污染，并且依次导致了在该厂生产的各批产品的交叉污染，而那里原本是不生产任何杀虫剂的。 1992年FDA对一个外国原料生产厂发出严重警告：该厂用同一设备既生产强效类固醇产品又生产非类固醇产品。该公司是一家生产多种原料药的药厂，FDA认为交叉污染的可能性很大，而且这种潜在的交叉污染使公众的健康面临严重危险。在调查时，该公司刚开始了—项清洁验证项目，但FDA认为它还不合格。不合格的原因之一是该公司仅仅是寻找证据，证明上述化合物不存在，而在该公司清洁液的薄层层析检验中却找到了证据，证明有早先工艺过程中反应副产物和降解的残留物存在。 Ⅲ．一般要求 FDA希望各公司有书面的标准操作程序，详细规定各种设备的清洁过程。如果各公司有一个同品种不同批次间的清洁程序，又有一个不同的清洁程序，用于换品种时的清洁，我们希望在书面程序中能指出这些不同之处。同样，如果公司既有清除水溶性残留物的程序，又有清除非水溶性残留物的程序，该书面规程应指出两者区别，并说明何时执行哪种程序。某些化学生产步骤可能产生难于从设备上清除的油质或胶质残留物，生产原料药的公司可以决定采用特定的设备用于这些步骤。流化床干燥袋是设备难以清洗的又一例子，因此，通常是产品专用。清洁程序本身产生的任何残留物(洗涤剂、溶剂等)也应从设备中清除。 FDA希望各公司具有指导如何验证的一般规程。 FDA希望此规程对验证负责人、验证批准人、合格标准以及何时需要再验证等作出规定。 FDA希望各公司预先制备好具体的书面验证，以便对每个生产系统或每台设备进行研究。方案中应提出诸如取样过程、将使用的分析方法及方法的灵敏度等问题。 FDA希望各公司根据方案进行验证工作并记录验证结果。 FDA希望看到一份由管理部门批准的、阐述清洁程序是否有效的最终验证报告。数据应提供残留物已降低到一个“可接受水平”的结论。 Ⅳ．清洁验证的评价 第一步是评价验证程序的目标，并非所有的公司都设定了验证的目标。生产厂家按着清洁程序进行广泛抽样和检验，而未真正评价设备清洁步骤的效果，这种情况并非少见。评价清洁程序时有几个问题需要提出。例如一台设备或系统，清洁到什么程度才是洁净的?是否需要手工擦洗?比起单纯用溶剂清洗，手工擦洗能达到什么效果?手工清洁程序在批次之间，在各种产品之间有多大区别?因为需要确定程序的整体效果，这些问题的对于调查和评价清洁程序来说显然很重要；同时也可以确认哪些步骤应该被更有效的措施所代替，从而为公司节省资源。 确定每台设备清洁过程的次数。理想的情况下，一台设备或系统只有一次清洁过程，但要取决于生产的产品以及清洗是发生在同一产品的不同批次间(如在一个大周期中)，还是在不同产品的不同批次之间。当清洁程序仅被用于同一产品的不同批次间(或是原料药生产过程中同一中间体的不同批次之间)时，生产厂家只需满足视觉清洁标准即可。这样的批次之间的清洁程序无需验证。 1.设备设计 检查设备设计，尤其是那些可能采用半自动或全自动在线清洗系统(CIP)的大型设备，因为它们反映了人们所关心的问题。例如，应使用不带球形阀门的卫生管道。当使用象原料药生产中常见的这种不卫生的球形阀门时，清洁过程便显得更困难。 上述系统一经鉴定，很重要的一点是清洁操作人员应对清洗这些系统和阀门的困难有所了解并经过专门培训。需要确定清洁操作人员对这些系统是否了解，以及他们在清洁这些系统方面受到培训的程度和经验；还要检查已验证了的清洁程序，以确定是否这些系统已被正确地鉴定与验证。 对于较大的系统，如使用长距离输送线或管道的系统，要检查和管道示意图，以便识别阀门和书面清洁规程。管道与阀门应贴上标签，易于操作人员识别。有时，在图表和外观上未充分识别出阀门则可能导致错误的清洗操作。 要随时核查清洁程序文件中是否存在通常很关键的因素。确定并控制生产程序的终止与每个清洁步骤之间的时间。这对于局部药物、悬浮液和原料药的操作尤其重要。这些操作中，干燥的残留物会直接影响清洁程序的效率。 不管在线清洗系统是否用于生产设备的清洗。都必须考虑设备清洁中的微生物问题。这主要是指预防措施而不是污染发生后的清除。应该有证据表明设备的常规清洁与贮存没有带来微生物增殖。例如，设备在贮存前必须进行干燥处理，在任何情况下都不允许清洁作业后的设备中还有积滞的水。 如果设备将用于无菌生产过程，或者用于生产利于微生物生长的非无菌产品，则在清洁程序后，设备应做灭菌或消毒处理。这种处理过程超出了本指南概述的范围，但提请特别注意的是，通过设备的充分清洁和贮存来控制微生物数量，对确保以后的灭菌或消毒程序能达到必需的无菌保证是至关重要的。从无菌处理中对热原的控制这个观点来看，上述问题也十分重要，因为设备的灭菌处理程序可能不足以有效地灭活或清除热原。 2．清洁程序的规程及文件 检查被验证的清洁程序的细节与专一性以及所要求的文件。除已提到—般的标准操作程序，其他的还有使用批次记录或日记表格系统，这些系统需要某些专门文件指导记录每—清洁步骤。根据系统和清洁程序的复杂程度及操作者的能力和受过的训练，指导各种清洁步骤的文件量或程序将随之变化。 如果需要更复杂的清洁过程，记录关键的清洁步骤(例如某种原料药的合成过程)是非常重要的。基于这种考虑，对设备本身的具体记载。其中包括何人何时清洗等信息是很有价值的。然而，对于相对简单的清洁操作来说，只需要记录整个清洁过程已经完成就可以了。其他因素，诸如以往的清洁过程，清洁后，尤其是在一个被认为是可接受的清洁程序后，发现残留物变化不定，则应建立有效的规程和操作规范。当操作者的操作被认为存在问题时，则需要更广泛的指导文件和培训。 3.分析方法 确定用来测定残留物或污染物的分析方法的专属性和灵敏度，随着分析技术的进步，能监测出来自生产和清洁过程的低含量残留物。如果污染物或残留物的水平未被完全测定出来，并不意味着清洁后不存在残留污染，而只说明在样品中的污染物浓度尚达不到分析方法的灵敏度或在监测的限度之外。生产厂家应结合取样方法来评判分析方法，该取样方法常用来表明污染物是否能从设备表面回收以及回收的程度，即回收50%、90%等。根据样品结果，才能作出结论。—项检验的阴性结果，可能就缘于不适当的取样技术。 4．取样 有两种可行的取样方法：最好的方法是在设备表面直接取样；另一种方法则使用冲洗液。 a．表面直接取样法——确定所用的取样材料类型及其对检验数据的影响，因为取样材料可能会干扰检验。例如，取样签上用的胶合剂会影响对样品的分析。因此，在验证之初，需保证取样介质和溶剂(用于从介质中分离提取物)令人满意并易于使用。直接取样的优点在于，可以对可能用直接方法取样而难于清洁的区域进行评估，从而确立每个单位面积上污染物或残留物的水平。另外，干燥的或不溶解的残留物可以通过物理转移方法取样。 b。冲洗取样法——冲洗取样有两个优点，即可以对较大面积进行取样，且可对无法直接取样的系统或不经常拆卸的系统进行取样和评估。冲洗取样的一个缺陷是残留物或污染物也许不能溶解，或者本身被阻塞在设备中。对这种设备可以比拟叫作“脏罐子”。在评价一个脏罐子的清洗时，尤其是罐子里有干燥的残留物时，不能看洗过罐子的水是否干净，而要看罐子本身是否干净。当用冲洗过设备的水的检验结果验证清洁程序时，应查看对冲洗水所做的残留物和污染物的直接测试结果。如果简单地检测冲洗水的水质，看其是否符合法定的检验标准而不检查潜在的污染物，这是不能接受的。 c. 常规生产过程控制的监控——一旦清洁程序经过了验证，用间接的检测方法，比如传导率测试，对常规监控可能会有一定价值。对于原料药生产厂家来说尤其如此，药厂的反应罐、离心机和这些大型设备之间的输送管道只能取冲洗液样品。任何间接检验方法都必须正确的揭示出设备的清洁状态。在验证中，必须有文件证明使用间接检验方法，检验不清洁的设备时，检验结果确实显示设备是不是清洁的。 ⅴ．确定限度 FDA并不提出确定—个清洁程序是否被验证的方法，提出验收标准或方法是不切实际的，因为原料药和制剂成品工业中所用的设备和产品差别很大。根据厂家对涉及原料的了解，制定残留物限度的基准应该是符合逻辑的，而且是可行的、能达到和可检验的。为了制定合理 的限度，确定分析方法的灵敏度很重要。在文献记载中或专题报告中，工业代表们提出了某些限度，包括分析检测浓度如10ppm；生物活性浓度如正常治疗剂量的l／1000；有机微粒浓度如无可见残留物。 核查确立限度的方式，不像成品药物中残留物的化学性质是已知(如来自活性物质，非活性物质，清洁剂)的。原料药生产过程可能会有部分反应物和不必要的副产品，它们可能从未在化学上鉴别过，在确立残留物限度时，只集中注意主要反应物是不够的，因为其他的化学反应产物可能更难清除。在某些情况下，除了化学分析之外，薄层层析分析是必要的。在原料药生产过程中，尤其是生产像某些甾体类的强效化学物质，一旦设备并非专用则应考虑到副产品问题，检查的目的在于确保所制定的限度有科学依据。 Ⅵ．其他事项 a．对照产品一—为了评价与验证清洁程序，一些厂家在该设备中用生产正常产品基本相同的操作参数生产—批对照产品，然后检验对照批次样品中残留物污染状况。然而，当使用对照产品来验证清洁程序时，有几个重要事项需要注意。 人们不能保证残留物是均匀地分布在系统内的。例如如果混合器的出料阀或出料槽被污染了，污染物很可能不是均匀地分散在对照品中，而最有可能集中于该批产品中最初排放的部分；此外，如果残留物或污染物的颗粒较大，也可能均匀地分布在对照批次中。 一些厂家设想残留污染物可以均匀地从设备表面上磨损掉，这种结论同样是不能成立的。最后，检出能力会困污染物的稀释而大大减弱。基于这些问题，冲洗取样和(或)表面直接取样应该结合对照品方法同时使用。 b．洗涤剂一—如果清洁时使用了洗涤剂或肥皂，在着手检验残留物时要确定并考虑可能出现的困难。使用洗涤剂带来一个普遍问题是它的成分。许多洗涤剂的供应厂商不愿意提供产品具体成分，这使得用户很难评价残留物。对于产品残留物，我们曾强调希望生产厂家评价清洁程序清除残留物效率的重要性；然而洗涤剂与产品残留物不同，我们希望清洁后不存在洗涤剂(或者对于极端敏感的分析检测法可测出非常低的含量)。洗涤剂不属于生产过程的一部分，只是在清洁程序中为了便于清洗才添加的，因此，应该很容易清除。否则，应选择另—种清洗剂。 c．检验到清洁为止——检查并评价检验水平和复检结果。因为检验到清洁为止是—些厂家所利用的概念。他们对设备或系统进行检验、再取样、然后再检验直到得到一个“可以接受的”残留物含量为止。对于经过验证了清洁程序的设备或系统，不能使用这种重复取样做法，只有在极个别的情况下可以这样做。连续的重复检验和重复取样只能说明清洁程序无效， 因为这些重复检验实际上记录了一次无效的清洁程序后设备中有不能接受的残留物和污染。 Ⅶ.参考文献 1．J．Rodehamel“Cleaning and Maintenance，”Pgs 82—87，University Of Wisconsin's ControlProcedures in Drug Prodution Seminar，July 17—22，1996，William Blockstein，Editor，Publishedby the University Of Wisconsin L.O.C#66—64234. 2.J．A．Constance，“Why Some Dust Control Exhaust Systems Don't Work"pharm Eng，January—February，24—26(1983)． 3．S．W．Hardcr，“The Validation Of Cleaning Procedure，”pharm Technol，8(5)，29—34(1984). 4.W.J．Mead，“Maintenance：Its Interrelationship with Drug Quality，”Pharm Eng，7(3)，29—33(1987)． 5.J．A．Smith“AModified Swabing Technique for Validation Of Detergent Residues in Clean—in—place Systems，”Pharm Technol，16(1)，60—66(1992)． 6.Fourman，G．Land Mullen M．V，“Determining Cleaning Validation Acceptance Limits for Pharmaceutical Manufacturing Operations，”Pharm Techno1．17(40，54—60(1993)． 7.McCormick P．Y．and Cullcn，L．F．in Pharmaceutical Process Validation，2nd Ed，edited by I．R．Berry and R．A．Nash，319—349．(1993)． (美国食品药物管理局 法规事务办公室 地方业务办公室 现场调查部) (秦海飚、朱 艳译 焦庆安校)