表面活性剂提高磺胺嘧啶片溶出度研究

第 25卷 第 5期 2005年 9月 河北大学学报(自然科学版) Journal of Hebei University(Natural Science Edition) Vo1．25 NO．5 Sep．2005 表面活性剂提高磺胺嘧啶片溶出度研究 庞秀言 ，席改卿 ，孙汉文 ，鞠红林 (1．河北大 学 化学 与环境科学学 院 ，河北 保定 07100212．邯郸师范专科学校 化学 系 ，河北 邯郸 056004) 摘 要 ：研 究 了不 同质量分数 的单甘 酯(0．623％，1．278％，2．017％，2．12％ )、吐 温 一80(0．378％， 0．764％，1．046％，1．162％)和 OP一10(0．306％，0．505％ ，1．059％，1．115％ )对磺胺嘧啶片溶 出情况的影 响 ．结果表 明在添加浓度 范围内，单甘酯、吐温 一80和 OP一10对片剂的崩解和溶 出均具有明显的加速作 用； 按 药典要 求，可以用于磺胺嘧啶片剂生产的吐温 一80的质量分数在 1．162％以上，而 OP一10的质量分数在 1．059％ 以 上 ． 关键词 ：溶出度 ；磺胺嘧啶；单甘酯 ；吐温 一80；OP一10 中图分类号 ：0 647．2 文献标识码：A 文章编号 ：1000—1565(2005)05—0498—05 对于难溶药物 ，增加其溶出度 的方法有多种，如选择合适 晶型 ，超细粉碎 ，成盐 ，添加增溶剂或助溶剂 等_l J．磺胺 嘧啶 (sulfadiazine，简称 SD)是一种使用广泛的抗菌药，其几乎不溶于水 ，微溶于稀盐酸 ，在 pH 为 5．5时溶解度为 130 mg／L，体内吸收和排泄缓慢 ，吸收达到峰值的时间长达 7 h，吸收率为 70％～90％_2 3j． 由于磺胺嘧啶片的有效成分 SD在水 中的溶解度很小，使其体 内溶出度和生物利用度降低 ，因此也使磺胺嘧 啶以片剂形式直接给药受到限制．有关增大磺胺 嘧啶溶出度的报道很少 ，吴俊伟等以 PEG一6000为载体 ，溶 剂熔融法制备了磺胺嘧啶的固体分散体 ，使磺胺嘧啶片的溶出度提高到了 90％以上_4 J，这将同时意味着在 该片剂的制备成本中要附加 固体分散剂制备费用．表面活性剂尤其是非离子表面活性剂具有降低表面张力 、 增大难溶成分在水 中溶解度 、增加药物的润湿性从而加速崩解等作用_5 J，而且使用过程非常方便 ，因其用 量一般在 5％以下 ，不会导致成本的明显增加．文献报道 了非离子表面活性剂在其他剂型上的应用 8 J，实 验尝试了在制片过程中添加一定量非离子表面活性剂的方法 ，研究了不同浓度的单甘酯 、吐温 一80和 OP一 10对磺胺嘧啶片溶出度的影响，以期得到能用于工业生产，满足 2000版药典规定的 60 min内磺胺嘧啶溶出 度达到 70％的 OP一10、吐温 一80及单甘酯的用量．磺胺嘧啶分子结构如下： 1 实验部分 H2N 磺胺 嘧啶分子 结构 1．1 化学试剂 磺胺嘧啶原粉(药厂提供 ，原料精制品，质量分数大于 99．5％)；单甘脂 ，分析纯 ，广东番禺市沂宝食品添 收稿 日期 ：2004 9 10 基 金项 目：河北省教育厅资助项 目(2004402)；河北大学博士基金资助项 目 作者简 介：庞秀言(1969 )，女 ，河北保 定人 ，河北大学教授 ，理学 博士 ，主要从事分 析及应用研究 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 5期 庞秀言等 ：表 面活性剂提 高磺胺 嘧啶片溶出度研究 ·499 · 加剂厂 ；吐温 一80及 OP一10，分析纯，天津天大试剂实验厂 ；盐酸(质量分数为 36％～38％)，分析纯，河北省 保定化学试剂厂． 1．2 实验仪器 D800一L智能溶出仪，天津大学无线电厂 ；WFZ800一D紫外可见分光光度计 ，北京第二光学仪器厂 ；压 片 机，美国 PE公司，制片压力 9．81×106 Pa． 1．3 实验过程 1．3．1 定量测定方法的建立 以 0．1 mol／L盐酸溶液为溶剂配制 200 mg／L的磺胺嘧啶储备液 ，经稀释得其一系列浓度溶液．用 spectronic紫外分 光光 度计 在 200～400 nm 范 围 内对磺 胺 嘧 啶、淀 粉、单 甘酯 、吐温 一80和 OP一10的 0．1 mol／L盐酸溶液进行吸收扫描 ，磺胺嘧啶在 241 nm处有最大吸收，而辅料及实验所用表面活性剂在此处 均无干扰 ，因此 以 241 nm作为该药物含量测定波长 ． 在 241 nm 下对所配标准溶液进行测定 ，得到磺胺嘧啶的工作曲线为 ：A=0．032 82+0．056 12c(r= 0．999 8， =7)，质量浓度在 4～60 mg／L范围内线性良好 ． 1．3．2 磺胺嘧啶片剂的制备 普通片剂的制备 ：按处方 9 J称取 SD 4 g、干淀粉 0．2 g，加入 l0％淀粉浆适量 于方盘 中，制成软材 ，过 20目筛制成均匀的颗粒 ，于 85℃下干燥 ，整粒 ，加入干淀粉．滑石粉混合均匀 ，在 9．81×106 Pa压力下直接 压片，压片质量约 0．30 g，直径 l cm． 表面活性剂改善片的制备 ：按处方量投料 ，制成软材．分别将适量 的吐温 一80及 OP一10溶 于 10％的淀 粉浆制成乳液，取适量加入到软材 中；单甘脂则可 以直接以不 同的比例加入 ．按普通片的制片方法制备相同 规格的改善片． 1．3．3 溶 出度的测定 1．3．3．1 回收率评价 分别量取磺胺嘧啶储备液 3，5，7 mL各 3份 ，用 0．1 mol／L的盐酸溶液稀释定容至 50 mL，按 1．3．1中 所建立的定量方法计算磺胺嘧啶的含量和回收率 ． 1．3．3．2 片剂含量测定 取各种处方制剂各 l0片 ，粉碎 ，过 80目筛，精确称取 300 mg，溶于 l 000 mL 0．1 mol／L的盐酸中。过 滤，取滤液 l mL稀释至 l0 mL，按 1．3．1所示方法测定其浓度，计算各种处方片剂 中 SD的百分含量 ，由此 推算溶 出实验各片剂中 SD含量． 1．3．3．3 溶 出度测定 精密称取各种处方片剂 6片，以转蓝法测定溶出度，计算累积溶出百分率 ． 1．3．4 溶 出速率常数(k)的计算 按单指数模型计算溶出速率常数(k)[加 ，以残留待溶量(％)的对数对时间进行线性回归，求出直线方 程 ，根据直线斜率(S)(按下式)计算 k值 k=2．303×S． 2 结果与讨论 2．1 回收率分析 为考察方法的准确性和重复性 ，进行了回收率实验研究 ，结果如表 l所示 ，3种不同浓度下的平均 回收 率分别为 100．07％，101．43％，100．97％，方法相对标准偏差 (RSD)不超过 0．60％，证实该方法具有较高的 准确性和很好的的重复性 ． 维普资讯 http://www.cqvip.com · 500 · 河北大学学报(自然科学版 ) 2005矩 表 1 磺胺嘧啶的回收率测定结果 Tab．1 Results of sulfadiazine recovery 2．2 单甘脂、吐温 一80和 OP一10对磺胺嘧啶片剂溶出度的影响 对于难溶性药物 ，不加任何添加剂制成的单一片剂往往生物利用度很低 ．加入表面活性剂是提高难溶性 药物吸收的方法之一 ．药用表面活性剂应无毒 ，无致癌性 ，不产生与药物治疗 目的相反的作用 ，不与药物发生 化学反应 ，不影响药物的稳定性 ，价格合理等 ． 实验中分别以聚氧乙烯仲辛酚醚(OP一10)，吐温-80和单甘脂作为普通 片剂溶出度 的改进剂，测定了不 同改进剂及其用量对磺胺嘧啶溶出度的影响，并与不加任何改进剂下的普通片剂溶出度进行比较．由图 1— 3所示结果可以看出：与普通片剂相 比，在测试浓度范围内 ，加入聚氧乙烯仲辛酚醚 (OP一10)，吐温 一80和单 甘脂 的改进片剂对磺胺嘧啶的溶出过程均有改进作用 ，而 OP一10和吐温 一80对溶出度影响较单 甘酯和普通 片有突跃性增加 ，在 60 min时，OP一10质量分数为 1．059％和 1．115％、吐温 一80质量分数为1．162％的改 进片溶出度均达到了 70％以上 ；单甘酯的增溶作用不如 OP一10和吐温 一8(】明显 ，在测试浓度范围内，60 min 时溶出度不超过 60％，达不到制剂要求 ；普通片剂的溶 出曲线较平缓，证实其在酸性条件下难溶 ，在整个溶 出过程中始终有大部分药物不能被溶出，溶出度不超过 25％． ＼ = 篷 1普 通片 ；2．SD—OP一10(0．306％)；3 SD—OP一10 (0．505％)；4．SD—OP一10(1．059％)；5．SD—OP一10 (1 115％) 图 1 OP一10对磺胺嘧啶溶 出度的影响 Fig．1 Influence of OP-10 on the dissolubility 0f SD tablets ＼ - ．7 _ 一 0 l0 20 30 40 50 60 70 80 t／m irl 1．普 通 片 ；2．SD-GM (0．623％)；3．SD—GM (1．278％)；4．SD—GM (2．017％)；5．SD—GM (2．120％) 图 2 单甘 脂对磺胺嘧啶溶出度的影响 Fig．2 Influence of GM on the dissolubility 0f SD tablets 维普资讯 http://www.cqvip.com 第 5期 庞秀言等 ：表 面活性 剂提高磺胺 嘧啶片溶 出度 研究 ·50l · 由于疏水性或不溶性药物对水缺乏亲和力，其孔隙不易为水所渗透 ，因而影响片剂的崩解 ，降低了药物 的溶出度．表面活性剂能增加片剂的润湿性 ，使水分借助毛细管作用迅速渗透到片心而加速片剂 的崩解，改 善片剂的渗透情况；由于其同时含有亲水和亲油基团，亲油端可以把难溶药物包裹其 中，亲水端则可 以使胶 束溶在水中，从而达到乳化或增溶效果 ．实验中，单甘酯 、吐温 一80及 OP一10的加入 ，均能使磺胺嘧啶片迅速 的崩解成小块 ，增大 了与水的 接触 面积 ，改善了磺胺 嘧啶的前 期溶 出．改变单甘酯 、吐温 一80的用量 ，崩解 速度变化不明显 ， 但对磺胺嘧啶的后期溶出有促进作用 ；而 OP一10用量对崩解速 度和溶出速度都有明显的加速作用． 表面活性剂的作用为乳化或增溶 ，当其亲水疏水(HLB)值 较低时 ，表面活性剂对难溶物质的水溶液主要起乳化作用 ；而当 其亲水疏水 (HLB)值较高时，表面活性剂对难溶物质主要表现 为增溶作用_1 ．单甘脂的 HLB为 3～5，对磺胺嘧啶的溶出过程 表现为乳化 ，由于提高了磺胺嘧啶的分散度，使溶出度较对照片 有所增加；吐温 一80和 OP一10的 HLB值分别为 15．0和 14．0， 它们对磺胺嘧啶的溶 出过程均有明显增溶作用，由于 OP一10属 于壬基酚聚氧乙烯醚类，与磺胺嘧 啶结构上 的相似性使其增溶 作用略优于吐温 一80，这从加入 OP．10的磺胺嘧啶片的溶出速 率常数略高于加入吐温 一80的磺胺嘧啶片得到了印证． 2．3 单指模型计算得出的溶 出速率常数 ＼ ．= _ 一 筵 1．普 通 片 ；2．SD 一吐 温 一80 (0．378％)；3． SD 吐 温 一80 (0．764％)；4．SD 吐 温 80 (1．046％)；5．SD一吐温 一80(1．162％) 图 3 吐温 一80对磺胺嘧 啶溶 出度 的影 响 Fig．3 Influence of tween-80 on the dissolu． bility of SD tablets 根据片剂溶出实验计算得 到的溶出速率常数 ，可 以描述片 剂在体外溶出的规律 ．利用普通片和分别加入单甘酯 、吐温 一80及 OP一10的改进 片的溶出度 ，按单指模型计 算得到了磺胺嘧啶的溶出速率常数(见表 2)．由表中数据可以看出 ，不加任何添加剂的单一磺胺嘧啶片剂溶 出速率常数只有 0．002 97，而加入非离子型表面活性剂的改进型磺胺嘧啶片剂的溶出常数均有明显的提高 ， 比单一片剂溶出速率常数提高了 3～5倍 ，而以 OP一10的促进效果最显著． 3 小 结 表 2 磺胺嘧啶片溶出速率常数 Tab．2 Solubility rate constant of SD tablet 类 别 类别 SD 0．002 97 SD 吐温 80 0．014 5 SD—GW 0．009 2l SD一0P 10 0．0l5 5 *表 中溶 出速率常数均 以实验 中加入表面 活性剂最大量 的改进 片计算 吐温 一80，单甘脂及 OP一10的加入 ，加速了磺胺 嘧啶片剂地崩解 ，同时 明显改善 了磺胺嘧啶的后期溶 出，而 OP一10的增溶作用优于吐温 一80和单甘脂 ． 按照药 典规定 的溶 出度要求 ，可用 于磺胺 嘧 啶片剂生产 的吐温 一80和 OP一10的质量分 数分 别为 1．162％和 1．059％ 以上，添加操作简便易行，对成本影响很小 ，实验为以片剂剂型生产磺胺嘧啶提供了简便 易行的新方法． 参 考 文 献 ： [1]江 波 ，印春华 ．提高难溶性药物 口服生物利用度 的方 法[J：．中国医药工业杂志 ，2002，33(7)：358 362 [2]华南农学院 兽 医药理 学 [M]．第 3版 ．北京 ：中国农业出版社 ，1995．224． 维普资讯 http://www.cqvip.com ． 502 ． 河北 大学学报 (自然科学版) 2005焦 [3]匡宗武．兽药使用手册[M]．长沙：湖南科学技术出版社，1995．68． ， [4]吴俊伟 ，曾忠 良，曾子建 ，等 ．用 固体分散法提高磺胺 嘧啶片溶 出速度 的研究 [J]．四川畜牧医学 院学报 ，1999，13(4)：13 18． [5]林 建英 ．非离 子表 面活性剂在药剂学 中的应用进展 [J]．太原理工大学 学报 ，2001，32(6)：659—662． [6]李艳华．羟丙基甲基纤维素在盐酸洛美沙星片生产中的应用[J]．锦州医学院学报，2001，22(1)：22—23 [7]南京药学院．药剂学[M]．北京：人民卫生出版社，1986．355． [8]潘伟摘 ．非离子表面活性剂提高透皮 吸收 的作用 [J]．国外药学 (合成药化制剂分册)，1988，9(3)：190 193． [9]顾学裘，张汝华，童寅生，等．药物制剂注解[M] 北京：人民卫生出版社，1981．772． [10]林 宁，高鸿慈．药剂学实验[M]．北京：中国医药科技出版社，2002．7． [11j[日]北原文雄，玉井康腾，早野茂夫，等．表面活性剂 [M]．孙绍曾，卫祥元，王澄华，等译．北京：化学工业出版社，1984．28． Improvement of Sulfadiazine Tablets’Dissolubility with Surfactants PANG Xiu—yan ，XI Gai—qing2 ， SUN Han—wen ，JU Hong—lin (1．College of Chemistry and Environmental Science，Hebei University，Baoding 07 1002，China； 2．Chemistry Department，Handan Teachers’College，Handan 056004，China) Abstract：To improve the dissolution of sulfadiazine(SD)，the influence of glyceryl monostearate，Tween一 80 and OP一10 with different concentration was studied．The dissolubility of sulfadiazine tablets with glyceryl monostearate(0．623％．1．278％，2．017％，2．120％)，tween一80(0．378％，0．764％，1．046％，1．162％) and OP一10(0．306％，0．505％，1．509％，1．115％)as modifier was determined．The results show that glyc— ervl monostearate．Tween一80 and OP一10 could improve the crack of the tablets and lead to fast diffluence of sul— fadiazine．According to Chp．(2000edition)，to insure diffluence percent above 70 at 60 rain，the proportion of Tween一80 should be above 1．162％ ．well OP一10 should be above 1．059％ in product． Key words：dissolubility；sulfadiazine；glyceryl monostearate；Tween一80 ；OP一10 (责任编辑 ：梁俊红) 维普资讯 http://www.cqvip.com