细胞色素P450与肺癌关系研究进展

细胞色素P450与肺癌关系研究进展 　　细胞色素P450(cytoehrome P450,CYP450)是广泛存在于生物体内的一组含亚铁血红素蛋白,结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶,相对分子质量50 kD,因它与一氧化碳的结合物在450 am附近有特征吸收而得名。肺癌的发生是一个多基因多阶段发展的复杂过程,不同基因代谢不同的致癌化合物,因此,近年来对CYP450基因型和表型相关性的研究越来越受到重视,人们企图寻找CYP450基因多态性与肿瘤易感性的关系,希望利用基因型来了解个体药物代谢酶的活性,从而在提高药物治疗水平的同时,降低不良反应的发生。  　　  　　1　CYP450与肺致癌物质的生物活化  　　  　　CYP450参与许多前致癌物和前毒素的代谢活化,生成亲电性很强的中间产物或终产物,使得基因突变或抑制一些基因的表达,造成细胞损害,从而诱发程序性死亡或肿瘤。肺癌患者中约有3/4是由吸烟引起的,其烟雾中的致癌物主要是多环芳香族化合物和亚硝基类化合物,而其中的芳烃化合物和芳香胺类化合物能够在肺部经CYP450代谢激活。芳烃化合物进入人体后,主要经过CYP4501AI代谢活化,生成具有强致癌活性的亲电子环氧化物,然后由多种CYP450催化产生最终的致癌物——二醇环氧化物。芳香胺类化合物则先经过CYP450催化的N一羟化作用生成具有反应活性的硝鎓离子(nitroniumions),最终被活化为致癌物。  　　  　　2　CYP450基因多态性与肺癌易感性  　　  　　2.1　CYPlAl　CYPlAI是一种肝外I相代谢酶,主要在肺组织中表达,具有芳香烃羟化酶(AHH)活性,是参与多环芳烃(PAHs)代谢的最重要的酶,也是人体肺组织中研究最深入的细胞色素P450酶。Belogubova等发现CYPlAl是患鳞癌的危险因素。CYPIAl基因位于人类染色体15q22~24,目前已知的CYPIAl基因多态性有4种,MspI多态是其中一种,在CYPlAl基因的3端非编码区polyA下游碱基T264-C突变导致活性增高,并形成MspI酶切位点,产生MspI多态。华中科技大学同济医学院的研究者用Meta分析的方法了1989年～2006年46个关于中国人CYPlAl MspI等基因多态性与肺癌易感性的关系,认为CYPIAl变异与肺癌易感性有关。此外,在第7外显子5’端突变致使血红蛋白结合区第462位编码异亮氨酸的密码子ATT被缬氨酸密码子GTr取代,形成Ile2Val多态。WenzlaffAS等研究表明:在白人或非裔美国人中,无论CYPlAlMSPI还是CYPlAl ne462 Val都与肺癌易感性有关。  　　2.2　CYP2C19　CYP2C19又称s一美芬妥英羟化酶,CYP2C19基因定位于人类染色体10q24.1—24.3,编码两种类型酶,快代谢者(EM)和慢代谢者(PM)。CYP2C19 m1主要是.CYP2C19基因外显子5中发生单个碱基突变(G—A),从而产生了一个异常的拼接位点,使外显子5’端的前40 bp的碱基发生缺失,改变了随后的mRNA阅读框架,使蛋白的合成过早终止,结果生成一个缺乏血红素结合位点的无功能酶蛋白。CYP2C19 m2主要是CYP2C19基因外显子4的第636个碱基处的突变(G—A),使本来为色氨酸的密码子变为终止密码子,导致蛋白合成提前终止,该蛋白因缺乏血红素及底物结合区而无活性。Shi等在对肺癌患者进行CYP2C19等位基因分析中发现,CYF2C19 PM与肺癌的发生具有相关性,从而推测CYP2C19参与了肺癌致癌物的灭活,其作用机制可能是当CYP2C19酶活性降低时,这些致癌物在体内代谢减慢,从而导致其在体内堆积,增加了致癌物在体内的作用时问和数量,增加了罹患肺癌的风险。  　　2.3　CYP2D6　CYP2D6是异哇胍羟化酶,在肝脏、肺、胃肠道、肾和大脑中都有表达,其基因位于人类染色体22q13.1。因其能激活烟草中的亚硝胺等前致癌物,所以CYP2D6可能涉及吸烟引起的肺癌变化过程。但是CYP2D6多态性、吸烟与肺癌易感性关系的研究结果却常常相互矛盾。其原因可能是不同地区、民族的人群,其遗传背景会有一定差异,从而可能影响CYP2D6与肺癌风险的关系。目前已经发现80余种突变等位基因,以CYP2D6*n表示。CYF2D6表型和基因型有显著的种族差异,亚洲人尤其中国人中常见CYP2D6$10等位基因,即CYP2D6外显子1和9分别发生C188-T和G4268-C突变,造成Pr034-Ser和Ser486-Thr氨基酸取代的等位基因。Yan z等发现non—T188/T(包括C188/T和C188/C)基因型和non—C4268/C(包括G4268/G和G4268/C)基因型与肺癌有中度的相关性。而T188/T或C4268/C基因型在不吸烟或吸烟较少人群中是保护因素,可能有助于降低肺癌易感性。  　　2.4　CYP2EI　CYP2E1是二甲基亚硝胺D-脱甲基酶,该酶主要在肝脏表达,也在肺、肾中表达,可被乙醇等化合物诱导,参与亚硝胺及其前致癌物N一亚硝基二甲胺和N一亚硝基四吡咯烷的代谢。CYP2E1基因定位于人类染色体10q24.3一ter,共有11 413个碱基对,9个外显子和8个内含子。CYP2E1遗传多态性最常见的是5’区的Pst I/Rsa I多态和内含子6的Dra I多态。这些多态性存在种族差异,甚至地区差异。多项研究已明确表明CYP2E I Pst I/Rsa I与肺癌发生风险有密切关系,但其研究结果并不一致。Zhan P等2009年做的Meta分析表明亚洲人携带CYP2E1 Pst I/Rsa Ic2/c2和el/e2+c2/e2基因型个体比携带el/el基因型者发生肺癌的风险高。在混血人种中只有c2等位基因(el/e2+e2/c2)携带者才具有发生肺癌的高风险。而在白种人的遗传个体中未发现明显的相关性。Wang Y等做的Meta分析则发现携带CYP2EI Pst I/Rsa I el/e2和cl/c2+c2/c2基因型个体,其肺癌的发生风险会降低,而且在亚洲人中也是这样。他们还发现CYP2E1 Dra I cc和cc+cd多态性是肺癌发生的保护因素。    　2.5　CYP3A4　CYP3A4在人体肺中表达,并且与烟草致癌物的代谢有关。CYP3A4。1B等位基因能够增加SCLC的发病风险。  　　2.6　CYP2A6　CYP2A6是介导大部分尼古丁代谢灭活的人体肝酶,CYP2A6的基因变异可以通过改变蛋白质的表达水平、结构和功能来增强或减弱酶的活性。CYP2A6基因多态性能增强与烟草有 关的肺癌的易感性。