平滑肌肉瘤的最新研究进展

平滑肌肉瘤的最新研究进展 何莉 孟详喻 李凯莉 刘小平 刘尚勤 马梓 【摘要】 平滑肌肉瘤(LMS)是起源于平滑肌细胞的间质性恶性肿瘤。发病机制仍不清楚。不同类型 的 LMS 存在染色体核型异常。在 LMS 可观察到 RB1 和 PTEN 表达异常可激活细胞周期和 PI3K/AKT 信号 通路。手术完全切除是治愈本病的惟一方法，不能手术切除的转移性 LMS 无法治愈。全身性化疗始终是姑 息治疗。LMS 对联合应用吉西他滨和多西他赛治疗敏感，目前成为本病的治疗。采用曲贝化疗对 在 LMS 有效，可以使疾病长期稳定。帕唑帕尼是最近批准用于治疗 LMS 的一种口服多激酶抑制剂。对不 同类型的 LMS，目前迫切需要进一步了解其生物学特性、提高诊断水平及开发有效和毒性低的治疗药物。 【关键词】 平滑肌肉瘤; 药物疗法; 靶向治疗; 预后 The recent research findings in Leiomyosarcoma HE Li, MENG Xiang-yu, LI Kai-li, LIU Xiao-ping, LIU Shang-qin, MA Zi. Department of Hematology, Zhongnan Hospital of Wuhan University, Wuhan 430071, China Corresponding author: MA Zi, Email: ubeliu@aliyun.com 【Abstract】 Leiomyosarcoma (LMS) is a mesenchymal malignancy derived from the smooth muscle cell. The mechanisms of genesis are still unknown. The karyotypic defects are existed in the different subtypes of leiomyosarcoma. Abnormal cell cycle through RB1 and PI3K/AKT pathway activation are observed in leiomyosarcoma. Patients with unresectable metastatic leiomyosarcoma are incurable and the chemotherapy for systemic disease is always palliative. The only curative option in LMS is surgery. LMS is sensitive to the combination of gemcitabine and docetaxel regimen, which is currently considered a standard of treatment in those patients. Chemotherapy with trabectedin has shown exquisite activity in leiomyosarcoma, mainly in the form of long disease stabilization. Pazopanib is an oral multikinase inhibitor recently approved for the treatment of leiomyosarcoma. Better understanding of the underlying biology of the LMS variants, improved diagnostics and more effective, less toxic therapeutic agents are required. Prognosis 【Key words】 Leiomyosarcoma; Drug therapy; Targeted therapy; 平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma， LMS)是一种起源于平滑 年龄的增加而逐渐上升，高峰年龄为 70,80 岁。发病部位与性 [2]肌细胞的恶性间质性肿瘤，一般为散发性，多见于子宫，也可 别相关，子宫 LMS 为女性最常见的肉瘤，发病率为 0.64/10 发生于腹膜后、皮肤、血管及骨骼等子宫外解剖部位。该病潜 万，多见于绝经后女性，腹膜后及下腔静脉者多见于女性，而 在的遗传学发病机制尚不明确，各亚型可见复杂的异常染色体， 非皮肤软组织和皮肤 LMS 则多见于中年男性。 最常见的分子异常为RB1 缺陷导致的细胞周期紊乱，以及PTEN 二、病因及诱因 本病病因和诱发因素尚不明确，在免疫基因组缺失导致的PI3K/AKT通路的激活。各亚型的临床表现与 功能严重低下的患 预后不同，诊断与治疗也较为困难，目前该病的治疗仍以手术 者，如艾滋病(AIDS)患者，以及肾、心脏和肝脏移植后的患 为主，LMS对吉西他滨和多西他赛较敏感，新型化疗药物及靶 者，Epstein-Barr 病毒(EBV)感染可能与 LMS 相关。EBV 相 向治疗药物的临床试验正在开展，有望为该病提供新的治疗选 [3]择，并为晚期/转移性患者带来新的希望。子宫LMS与下腔静脉 关性 LMS 大多发生在儿童和青年，病灶多见于器官。有报道 [4][5]LMS为两种特殊类型，近来关于二者亦有不少研究成果报道。 称化疗和雌激素可能与该病相关，但具体机制尚不明确。遗 本文就近年来有关LMS相关基础和临床研究做一综述。 传性视网膜母细胞瘤合并软组织肉瘤的风险为 13.1%，提示散 一、流行病学发性 LMS 的发生与 RB1 基因的丢失有关。有李弗劳明综合征 [6]LMS 为最常见的软组织肉瘤之一，发病率仅次于脂肪肉 (Li-Fraumeni syndrome)合并 LMS 的个别报道。尚无确凿的 [1]瘤，占所有新诊断软组织肉瘤的 10%,20%。发病率一般随 证据证明平滑肌瘤可以恶变，目前认为 LMS 为自发性。 三、组织病理 LMS 可起源于任何器官，在形态上，其瘤细胞与平滑肌细 胞差别显著。瘤细胞的共同特点是胞体长呈梭形，簇状排列， 胞质丰富嗜酸性，胞核长染色深，位于细胞中心。瘤体巨大者 DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-0785.2013.24.139 可出现凝固性坏死区域，局部细胞常见多形性改变，也可表现 基金项目:国家自然科学基金项目(8127627) 为广泛的细胞多形性，类似于未分化的软组织肉瘤。其病理类 作者单位:430071 武汉大学中南医院血液科(何莉、孟详喻、李凯莉、 刘小平、刘尚勤)，中医科(马梓) 通讯作者:马梓，Email: ubeliu@aliyun.com ?11681? 中华临床医师杂志(电子版)2013 年 12 月第 7 卷第 24 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),December 15,2013,Vol.7,No.24 型有黏液 LMS、上皮 LMS、炎症 LMS、颗粒细胞 LMS 和去分 美国癌症联合委员会(AJCC)分期系统认为，LMS 之组 [7]化 LMS。肌肉特异性标志物有助于 LMS 的诊断，平滑肌肌动 织学分级、肿瘤大小和肿瘤侵犯的深度是决定预后的三大因素， [20]蛋白、结蛋白与 h-钙调结合蛋白常为阳性。近年来发现生物标 对 1041 例软组织肉 但不包括胃肠道或子宫 LMS。Pisters 等[8]记物对 ULMS 的诊断具有潜在价值，如 Ki-67、P53 和 Bcl-2， 瘤进行分析后发现，LMS 远处转移/复发的患者预后较差，生存 另外，胰岛素样生长因子? mRNA 的结合蛋白(IMP)-3 在鉴 期短。组织学分级对肿瘤的恶性程度、远处转移的可能性和疾 [9]别 LMS 与良性肿瘤方面具有潜在的价值。 病的生存期具有独立的预后价值。就发病部位而言，四肢的软 [21]四、肿瘤生物学 组织肉瘤比腹膜后者生存期长。非典型的皮肤平滑肌肿瘤(以 [10]根据分子遗传学，LMS 分为两类，第一类肉瘤细胞核型 前称为皮肤 LMS)预后良好，因为它仅发生于真皮层，不易转 [22]呈二倍体，可见单个重要基因的突变、易位和活化;第二类为 移。肿瘤的大小、骨骼或神经血管受累是另外两个高危因素， 染色体复杂核型及不平衡移位，其基因组不稳定。通过染色体 均与 LMS 的预后不良相关。 核型分析和 FISH 检测技术可发现 LMS 具有复杂的细胞遗传学 七、治疗[11]与分子学改变。LMS 的 DNA 拷贝数改变，染色体的重复/ 1. 手术:手术治疗是治愈 LMS 的惟一途径。标准的外科 缺失与肿瘤进展及预后不良相关，常见的染色体改变有 del 手术治疗目的是肿瘤完全切除，肿瘤细胞阴性的切口边缘宽。 通过手术完整切除病灶的难度较大，原因在于肿瘤体积大，局 (10q11-21.2)、del(13q14.3-21.1)和+17(p11-12)。两个重 [12]部解剖结构复杂，加上肿瘤往往侵袭周围的重要器官，临床上 要的抑癌基因 RB1 和 PTEN 分别位于 13q 和 10q 缺失区域， [23]大体手术切除即便非常完整的，但镜下切除的切缘往往呈阳性， LMS 核型改变所导致的分子效应机制较为复杂，其中包括细胞[24]早期手术切除是最重要的预后因素。此外，手术治疗对某些 周期关键调节基因的表达异常，造成细胞周期 G1-S 检测点调节 [13]转移灶仍有意义，当患者原发灶切除后，肺部转移灶也要考虑 障碍，细胞分裂失控。有研究发现，90%的 LMS 患者存在 一并切除。 RB1-Cyclin D1 途径相关蛋白(RB1、CDKN2A、CCND1 和 CCND3)的表达异常，且与不良预后相关。因此，RB1 的丢失 2. 放疗:放射治疗软组织肉瘤之目的是控制疾病的进展， [25]至少是部分 LMS 形成的重要驱动因素。与其他类型的肉瘤相 保护器官功能，减少局部复发，但放疗不能提高总生存率。 [14]比，LMS 的 p53 基因的突变率较低，且 MDM2 存在扩增现象。 因此，术前或术后放疗一般用于中高危四肢和躯干 LMS 患者， 根据基因表达谱的改变，LMS 可分为 3 个重要的分子亚型。其 尚无资料显示腹膜后 LMS 能从放疗中获益。有报道指岀，LMS 中?组占 25%，是常见的 LMS 的病理亚型，与?组和?组相比， 患者接受辅助性放疗对总生存期(OS)或无进展生存期(PFS) [15][26]预后相对较好，LMS ?组和?组在很大程度上与未分化多 均无影响，放疗可用于姑息治疗，以缓解转移患者的症状。 形性肉瘤相重叠，预后相对较差。通过基因谱分析发现， 3. 化疗:具有血行播散倾向的肉瘤，特别是 LMS，在危及 Aurora-A 和 Aurora-B 常在 LMS 中过度表达，体内和体外实验 生命的情况下，需要系统性化疗加以控制，化疗也适用于不能 [16][27]表明，靶向抑制 Aurora-A 激酶能诱导细胞周期停止和凋亡。 完全手术切除的转移性 LMS。因此，在多数情况下，化疗的 针对 LMS 相关信号通路和中间蛋白的研究正在展开，就 目的只是姑息治疗，以减轻肿瘤负荷，缓解症状，提高生活质 PI3K/AKT 信号通路激活的研究较多。PTEN 位于染色体 10q 上， 量，延长生存期。不同组织学类型的 LMS 对化疗的敏感性不同， 为抑癌基因，在 LMS 易发生丢失，致 PI3K/Akt 信号通路激活， [28]与内脏 LMS 相比，子宫 LMS 对化疗相对敏感。 平滑肌细胞内 PTEN 失活可导致小鼠体内 mTOR 的激活而引发 4. 蒽环类药物:单用阿霉素是治疗软组织肉瘤的标准化疗 [17]LMS。另外，约一半的 LMS 表达胰岛素样生长因子(IGF)-1R 方案，也是 LMS 的标准化疗方案，缓解率在 10%,25%，低于 和 IGF-?，其与 Akt 途径的相互作用对 LMS 的影响尚不明 滑膜肉瘤和脂肪肉瘤的缓解率。一组对 2185 例患者的回顾性研确。 究发现，阿霉素治疗 LMS 的缓解率为 11%，比其他类型肉瘤者 五、诊断 要低。为提高缓解率和总生存期，采用以阿霉素为基础的各种 同其他软组织肉瘤一样，LMS 往往表现为器官受压所产生 联合治疗方案，缓解率可高达 45%，但在总生存期方面，联合 的非特异性症状，与相应的解剖部位有关。任何类型的 LMS 都 [29]用药没有表现出明显的优势，且毒性作用增加。因此，若选 需要通过活检加以确诊。手术切除标本需进一步进行病理检查。 择合适的患者，采用多柔比星/环磷酰胺联合方案，在缩小肿瘤 病理诊断基于每个高倍镜视野细胞的类型、有无坏死及有丝分 [18]方面，效果可能会更好。另外，蒽环类药物的替代品，如表阿 裂情况，此三个参数可以将 LMS 与良性肿瘤进行鉴别。该 霉素和脂质体阿霉素，可能会进一步减轻不良反应，表柔比星 病目前尚无特异性免疫组织化学诊断方法，但肌肉特异性标志 的心脏毒性低，且比阿霉素效果好，脂质体阿霉素毒性更低， 物也有助于 LMS 的诊断。影像学可以协助 LMS 的诊断，但不 但是否比阿霉素更好，仍需要临床试验进一步证实。 能用于 LMS 的确诊，MRI 主要用于明确肿瘤的部位、肿瘤与 5. 异环磷酰胺:异环磷酰胺单用对软组织肉瘤也有类似 周围器官的关系，特别是与血管和神经的关系，CT 可用于评 阿霉素的抗肿瘤活性，但由于其毒副作用而常用作二线治疗方 估 LMS 局部浸润范围及有无转移。最近的一项研究的结果表 [30][19] 案。异环磷酰胺常用于治疗既往采用以阿霉素为基础方案治 明:CT 有助于鉴别腹膜后 LMS 和血管 LMS。 疗失败的患者，缓解率可达 25%，且疗效与剂量呈相关性。 六、预后[31]Sleijfer 等回顾性分析了 1337 例晚期或转移性软组织肉瘤， ?11682? 中华临床医师杂志(电子版)2013 年 12 月第 7 卷第 24 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),December 15,2013,Vol.7,No.24 接受异环磷酰胺单药及异环磷酰胺联合用药治疗的患者，无进 八、新型靶向治疗 展生存期分别为 19 周和 54 周，与滑膜肉瘤、脂肪肉瘤和其他 1. 抗血管生成制剂:抗血管生成制剂可中等程度抑制软组 肉瘤相比，LMS 的缓解率和中位无进展生存期无明显差异。 织肉瘤，贝伐单抗与阿霉素合用，并不能提高阿霉素的治疗效 [42]6. 吉西他滨为基础的方案:吉西他滨是一种核苷的代谢 。舒尼替尼和索拉非尼是多靶 果，反而增加心脏的毒副作用 [43-44]物，对各种实体肿瘤有效。?期临床试验结果显示，对既往曾 点酪氨酸激酶抑制剂，对少数肉瘤有效，但对 LMS 无效。 接受过治疗的软组织肉瘤(包括 LMS )的患者，缓解率约 相反，帕唑帕尼可强效抑制血管内皮生长因子和血小板衍生生 [32]长因子受体，?期临床试验发现该药对 LMS 和滑膜肉瘤有效， 10%。多西他赛和长春瑞滨单药应用几乎无效，达卡巴嗪和 多中心?期随机临床试验进一步证实了临床效果，治疗组和安 替莫唑胺对 LMS 似乎有一定的效果，?期临床试验显示，总缓 慰剂组的无进展生存期分别为 4.6 个月和 1.6 个月。虽然总缓解 [33]解率达 15.5%。吉西他滨与任何上述药物联合应用均具有显 [45]率仅为 6%，但多达 67%的患者病情稳定。基于此结果，美 著的协同作用，吉西他滨联合多西他赛对不能手术切除或对阿国 FDA 批准帕唑帕尼用于化疗后转移性软组织肉瘤患者的治 霉素治疗无效的 LMS 具有较好的疗效，一项对进展期 LMS(子 疗。 宫 29 例，其他 5 例)的前瞻性?期研究结果显示，3 例达完全 2. mTOR 抑制剂:虽然临床前期结果显示 mTOR 信号通路 缓解，15 例达部分缓解，总缓解率达 53%;5 例非子宫 LMS 抑制剂对 LMS 有治疗价值，但 Temsirolimus 和 Ridaforolimus 中，2 例(40%)达部分缓解，2 例稳定，1 例疾病进展，中位 对软组织肉瘤无效。?期临床试验证明，Ridaforolimus 治疗 216 [34]PFS 为 5.6 个月，此联合治疗方案已被另外两个独立的软组 例接受过化疗的 LMS 患者，其缓解率仅为 1.9%，但能使约 30% 织肉瘤临床研究加以证实。增加多西他赛是否能产生协同效果 [46]的患者病情稳定长达 16 周以上，随后的?期临床试验发现， 以及治疗作用是否仍来自吉西他滨，一项 SARC002 临床研究表 与安慰剂组相比，Ridaforolimus 用于维持治疗时，其中位无进 明，对一线治疗的进展期软组织肉瘤而言，联合治疗的效果较 [47]展生存期仅高出 3.1 周。因而一般认为 mTOR 抑制剂对肉瘤 好，其缓解率高于吉西他滨单用组，分别为 16%和 8%，中位无 患者无效，尤其是对 LMS 的患者，原因可能是癌细胞对信号通 进展生存期分别为 6.2 和 3.0 个月，总生存期分别为 17.9 个月 路抑制剂产生了适应，如肿瘤细胞通过提高 IGF-1R 和其他生长 [35]和 11.5 个月，说明 LMS 对此联合方案高度敏感。法国的临 [48]因子信号传导，抵消了药物的抗增殖活性。?期临床试验说 床试验发现，联合用药对子宫 LMS 效果较好，而对其他部位来 明，联合 mTOR 抑制剂与 IGF-1R 抑制剂对骨肉瘤有效，而对 [36]源 LMS 效果不佳，且不良反应大，导致两组疗效不同的原 [49]LMS 无效，不过部分 LMS 患者的病情相对稳定一段时间。 因尚不明确。另外两组以吉西他滨为基础的联合治疗方案对软 九、特殊类型的 LMS 组织肉瘤也有效，尤其是对于 LMS 的患者。另一项 ?期随机 1. 子宫 LMS:子宫 LMS 是子宫最常见的恶性间质肿瘤， 临床试验对固定剂量的吉西他滨联合达卡巴嗪的疗效和不良反 占子宫肿瘤的 3%左右，45%,80%的患者在诊断时已经发生转 应进行了观察，联合用药比达卡巴嗪单用有效，组织学检查发 移，治疗效果差，预后不良，岀现全身播散的患者，中位生存 现各种来源的 LMS 均可从两药联合用药中获益，中位无进展生 [50]期仅为 2 年。本病没有特异性症状，影像学诊断也无特异性， 存期和总生存期分别为 4.9 和 18.3 个月，而非 LMS 的患者仅为 主要依靠组织学检查确诊，需与良性或交界实体瘤相鉴别。非 [37]2.1 和 7.8 个月，吉西他滨和长春瑞滨联合用药治疗 LMS 也 转移性子宫 LMS 的标准手术方法是双侧输卵管、卵巢和子宫切 能取得很好的疗效。最近一项研究报告发现，病变局限于子宫 除术，但对绝经前的患者，可考虑保留卵巢手术。本病淋巴结 的高度恶性 LMS 女性患者，在使用阿霉素后，接受吉西他滨联 转移少见，在显微镜下未发现肿瘤侵犯时，一般无需做淋巴结 合多西他赛治疗，中位随访 39.8 个月，2 年内无疾病进展为 78%， [51]清扫术。目前认为，子宫 LMS 具有早期血行播散的倾向， [38] 3 年内为 57%。[52]复发的危险性高，也需要考虑辅助化疗。一项以手术切除高 7. 曲贝:曲贝是一种新型的海洋生物衍生化疗药物，该药 危子宫 LMS 之患者为对象的?期临床试验就 4 个周期的吉西他 通过与 DNA 共价键结合使 DNA 扭曲而阻碍基因转录，曲贝单 滨联合多西他赛治疗后使用阿霉素治疗 4 个周期的维持治疗效 药可用于化疗后转移或不能切除的软组织肉瘤的二线治疗。? [53]果进行了评价，随访 3 年，无病生存率与对照组类似。针对 [39]期临床试验发现，不同组织来源的 LMS 均对曲贝敏感。曲 晚期或复发的患者，一项前瞻性?期临床试验发现，吉西他滨 贝治疗 431 例 LMS，反应率为 7.5%，对全部肉瘤的反应率为 和多西他赛联合用药作为一线治疗的反应率为 35.8%，中位无 5.9%，对 LMS 和脂肪肉瘤可获得较高的临床缓解率(54%)， 进展生存期为 4.4 个月，作为二线治疗时则分别为 27%和 5.4 [54]中位总生存期为 16.2 个月;而其他肉瘤则分别为 38%和 8.4 个 个月。此外，个例报道和回顾性分析发现抗激素治疗对转移 [40]性子宫 LMS 患者有效，可能与特定的肿瘤生物学特性，高度恶 月。另一项?期临床实验发现，对 36 例未接受化疗的肉瘤患 性的子宫 LMS 一般表达雌激素和孕激素受体，激素受体的表达 者，缓解率高达 17.1%，中位生存时间为 16.5 个月，约 3/4 的[55][41]水平和疗效的关系有待进一步明确。 患者存活超过 1 年，15 例 LMS 患者中 2 例获得部分缓解。 2. 下腔静脉 LMS:病例少见，对该病的了解均来自单一临 因此，曲贝于 2007 年为欧洲药品管理局(EMEA)批准用于治 床机构的病例报告和经验，发病高峰年龄为 60 岁，女性多见， 疗肉瘤，目前可用于欧洲和其他一些国家，美国、澳大利亚和 巴西尚未应用。一项关于曲贝治疗 LMS 和脂肪肉瘤的?期临床 女性与男性的比例约为 3:1。最常见的症状是腹部或腰部疼痛， 随机试验正在美国进行。 ?11683? 中华临床医师杂志(电子版)2013 年 12 月第 7 卷第 24 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),December 15,2013,Vol.7,No.24 differences between gastrointestinal stromal tumors and leiomyosarcomas. 其他表现有腹胀、下肢水肿、Budd-Chiari 综合征和下肢深静脉 Cancer Res, 2006,66: 8984-8993. 血栓形成等。手术完整切除病灶是治愈本病的惟一方法，手术 [15] Beck AH, Lee CH, Witten DM, et al. Discovery of molecular subtypes in 切除的范围可能还包括邻近的器官，显微镜下的肿瘤完整切除 leiomyosarcoma through integrative molecular profiling. Oncogene, 与患者生存紧密相关。然而，完整切除肿瘤常十分困难，尤其 2010,29: 845-854. 是在肿瘤位置较深、靠近右心房等重要器官或侵犯肝脏血管等 [56]Brewer Savannah KJ, Demicco EG, Lusby K, et al. Dual targeting of [16] 情况下。下腔静脉 LMS 易早期复发，易转移到肝脏和肺部， mTOR and aurora-A kinase for the treatment of uterine leiomyosarcoma. 文献报道，手术治疗患者的 5 年生存率在 33%,68%，接受根 Clin Cancer Res, 2012,18: 4633-4645. 治性手术切除(即手术切除的组织边缘在显微镜下未见残余病 [17] Hernando E, Charytonowicz E, Dudas ME, et al. The AKT-mTOR [57]变)的患者生存时间长。 pathway plays a critical role in the development of leiomyosarcomas. Nat LMS 是一种少见的恶性间质性肿瘤，预后极差，诊断以病 Med, 2007,13: 748-753. 理学为主，影像学检查亦有辅助诊断意义。手术切除是主要的 Gadducci A. Prognostic factors in uterine sarcoma. Best Pract Res Clin [18] 治疗方法，放疗和化疗的治疗价值仍在探索中。近年来，LMS Obstet Gynaecol, 2011,25: 783-795. 的新的治疗手段正在岀现，如新型化疗方案与靶向治疗。将来， Webb EM, Wang ZJ, Westphalen AC, et al. Can CT features differentiate [19] 全球多中心的研究合作有助于取得更多的临床成果，中西医结 between inferior vena cava leiomyosarcomas and primary retroperitoneal 合也有望成为治疗 LMS 的一条新途径。 masses? AJR Am J Roentgenol, 2013,200: 205-209. 参 考 文 献 Pisters PW, Leung DH, Woodruff J, et al. Analysis of prognostic factors in [20] 1, 041 patients with localized soft tissue sarcomas of the extremities. J Clin Oncol, 1996,14: 1679-1689. [21] Zagars GK, Ballo MT, Pisters PW, et al. Prognostic factors for patients [1] Ducimetiere F, Lurkin A, Ranchere-Vince D, et al. Incidence of sarcoma with localized soft-tissue sarcoma treated with conservation surgery and histotypes and molecular subtypes in a prospective epidemiological study radiation therapy: an analysis of 1225 patients. Cancer, 2003, 97: with central pathology review and molecular testing. PLoS One, 2011, 6: 2530-2543. e20294. Kraft S, Fletcher CD. Atypical intradermal smooth muscle neoplasms: [22] [2] Farid M, OngWS, Tan MH, et al. The in,uence of primary site on clinicopathologic analysis of 84 cases and a reappraisal of cutaneous outcomes in leiomyosarcoma: a review of clinicopathologic differences "leiomyosarcoma". Am J Surg Pathol, 2011,35: 599-607. between uterine and extrauterine disease. Am J Clin Oncol, 2012. [23] Pierie JP, Betensky RA, Choudry U, et al. Outcomes in a series of 103 [3] McClain KL, Leach CT, Jenson HB, et al. Association of Epstein-Barr retroperitoneal sarcomas. Eur J Surg Oncol, 2006, 32: 1235-1241. virus with leiomyosarcomas in children with AIDS. N Engl J Med, [24] Anaya DA, Lev DC, Pollock RE. The role of surgical margin status in 1995,332: 12-18. retroperitoneal sarcoma. J Surg Oncol, 2008,98: 607-610. [4] Robinson E, Neugut AI, Wylie P. Clinical aspects of postirradiation [25] Yang JC, Chang AE, Baker AR, et al. Randomized prospective study of sarcomas. J Natl Cancer Inst, 1988,80: 233-240. the benefit of adjuvant radiation therapy in the treatment of soft tissue [5] Weiss SW, Goldblum JR. Chapter 18. Leiomyosarcoma. In: Enzinger & sarcomas of the extremity. J Clin Oncol, 1998,16: 197-203. Weiss's soft tissue tumors. 5th edition. Mosby, Elsevier, 2008: 545-564. [26] Reed NS, Mangioni C, Malmstrom H, et al. Phase III randomised study to [6] Kleinerman RA, Tucker MA, Abramson DH, et al. Risk of soft tissue evaluate the role of adjuvant pelvic radiotherapy in the treatment of sarcomas by individual subtype in survivors of hereditary retinoblastoma. uterine sarcomas stages I and II: an European Organisation for Research J Natl Cancer Inst, 2007,99: 24-31. and Treatment of Cancer Gynaecological Cancer Group Study (protocol [7] Elouazzani H, Zouaidia F, Jahid A, et al. Primary endobronchial 55874). Eur J Cancer, 2008,44: 808-818. leiomyosarcoma of the lung: clinical, gross and microscopic ,ndings of van GM, van Oosterom AT, Oosterhuis JW, et al. Prognostic factors for [27] two cases. J Clin Imaging Sci, 2012, 2: 35. the outcome of chemotherapy in advanced soft tissue sarcoma: an analysis [8] Yodonawa S, Ogawa I, Yoshida S, et al. Gastric metastasis from a primary of 2, 185 patients treated with anthracycline-containing first-line renal leiomyosarcoma. Case Rep Gastroenterol, 2012, 6: 314-318. regimens-a European Organization for Research and Treatment of Cancer [9] Moletta L, Sperti C, Beltrame V, et al. Leiomyosarcoma of the pancreas Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Study. J Clin Oncol, 1999, 17: with liver metastases as a paradigm of multimodality treatment: case 150-157. report and review of the literature. J Gastrointest Cancer, 2012, 43: 246. Grimer R, Judson I, Peake D, et al. Guidelines for the management of soft [28] [10] Helman LJ, Meltzer P. Mechanisms of sarcoma development. Nat Rev tissue sarcomas. Sarcoma, 2010, 2010: 506182. Cancer, 2003,3: 685-694. [29] Krikelis D, Judson I. Role of chemotherapy in the management of soft [11] Wang R, Lu YJ, Fisher C, et al. Characterization of chromosome tissue sarcomas. Expert Rev Anticancer Ther, 2010,10: 249-260. aberrations associated with soft-tissue leiomyosarcomas by twenty-four-color [30] Rahal AS, Cioffi A, Rahal C, et al. High-dose ifosfamide (HDI) in karyotyping and comparative genomic hybridization analysis. Genes metastatic synovial sarcoma: the Institut Gustave Roussy experience. J Chromosomes Cancer, 2001, 31: 54-64. Clin Oncol, 2012, 30(suppl): [abstract 10044]. [12] Gibault L, Perot G, Chibon F, et al. New insights in sarcoma oncogenesis: [31] Sleijfer S, Ouali M, van GM, et al. Prognostic and predictive factors for a comprehensive analysis of a large series of 160 soft tissue sarcomas outcome to first-line ifosfamide-containing chemotherapy for adult with complex genomics. J Pathol, 2011, 223: 64-71. patients with advanced soft tissue sarcomas: an exploratory, retrospective [13] Dei Tos AP, Maestro R, Doglioni C, et al. Tumor suppressor genes and analysis on large series from the European Organization for Research and related molecules in leiomyosarcoma. Am J Pathol, 1996, 148: Treatment of Cancer-Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (EORTC-STBSG). 1037-1045. Eur J Cancer, 2010, 46: 72-83. [14] Meza-Zepeda LA, Kresse SH, Barragan-Polania AH, et al. Array Ferraresi V, Ciccarese M, Cercato MC, et al. Gemcitabine at fixed [32] comparative genomic hybridization reveals distinct DNA copy number dose-rate in patients with advanced soft-tissue sarcomas: a mono- ?11684? 中华临床医师杂志(电子版)2013 年 12 月第 7 卷第 24 期 Chin J Clinicians(Electronic Edition),December 15,2013,Vol.7,No.24 institutional phase II study. Cancer Chemother Pharmacol, 2008, 63: Maki RG, D'Adamo DR, Keohan ML, et al. Phase II study of sorafenib in [44] 149-155. patients with metastatic or recurrent sarcomas. J Clin Oncol, 2009, 27: Garcia del Muro X, Lopez-Pousa A, Martin J, et al. A phase II trial of 3133-3140. [33] temozolomide as a 6-week, continuous, oral schedule in patients with van der Graaf WT, Blay JY, Chawla SP, et al. Pazopanib for metastatic [45] advanced soft tissue sarcoma: a study by the Spanish Group for Research soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind, placebo- on Sarcomas. Cancer, 2005, 104: 1706-1712. controlled phase 3 trial. Lancet, 2012, 379: 1879-1886. [34] Hensley ML, Maki R, Venkatraman E, et al. Gemcitabine and docetaxel [46] Chawla SP, Staddon AP, Baker LH, et al. Phase II study of the in patients with unresectable leiomyosarcoma: results of a phase II trial. J mammalian target of rapamycin inhibitor ridaforolimus in patients with Clin Oncol, 2002, 20: 2824-2831. advanced bone and soft tissue sarcomas. J Clin Oncol, 2012, 30: 78-84. Chawla SP, Blessing J, Ray-Coquard I, et al. Results of the phase III, [35] Maki RG, Wathen JK, Patel SR, et al. Randomized phase II study of [47] gemcitabine and docetaxel compared with gemcitabine alone in patients placebo-controlled trial (SUCCEED) evaluating the mTOR inhibitor with metastatic soft tissue sarcomas: results of sarcoma alliance for ridaforolimus (R) as maintenance therapy in advanced sarcoma patients research through collaboration study 002 [corrected]. J Clin Oncol, 2007, (pts) following clinical benefit from prior standard cytotoxic chemotherapy 25: 2755-2763. (CT). J Clin Oncol, 2011, 29: 606s [abstract 10005]. Pautier P, Floquet A, Penel N, et al. Randomized multicenter and [36] [48] O'Reilly KE, Rojo F, She QB, et al. mTOR inhibition induces upstream stratified phase II study of gemcitabine alone versus gemcitabine and receptor tyrosine kinase signaling and activates Akt. Cancer Res, 2006, 66: docetaxel in patients with metastatic or relapsed leiomyosarcomas: a 1500-1508. Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer (FNCLCC) Schwartz GK, Tap WD, Qin LX, et al. Cixutumumab and temsirolimus [49] French Sarcoma Group Study (TAXOGEM study). Oncologist, 2012, 17: for patients with bone and soft-tissue sarcoma: a multicentre, open-label, 1213-1220. phase 2 trial. Lancet Oncol, 2013, 14: 371-382. Garcia-Del-Muro X, Lopez-Pousa A, Maurel J, et al. Randomized phase Raut CP, Nucci MR, Wang Q, et al. Predictive value of FIGO and AJCC [37] [50] II study comparing gemcitabine plus dacarbazine versus dacarbazine staging systems in patients with uterine leiomyosarcoma. Eur J Cancer, alone in patients with previously treated soft tissue sarcoma: a Spanish 2009, 45: 2818-2824. Group for Research on Sarcomas study. J Clin Oncol, 2011, 29: ESMO/European Sarcoma Network Working Group. Soft tissue and [51] 2528-2533. visceral sarcomas: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2012, 23(Suppl 7): vii92-99. Hensley ML, Wathen JK, Maki RG, et al. Adjuvant therapy for [38] high-grade, uterus-limited leiomyosarcoma: results of a phase 2 trial Rose PG, Piver MS, Tsukada Y, et al. Patterns of metastasis in uterine [52] (SARC 005). Cancer, 2013, 119: 1555-1561. sarcoma. An autopsy study. Cancer, 1989, 63: 935-938. Demetri GD, Chawla SP, von MM, et al. Efficacy and safety of Hensley ML, Wathen JK, Maki RG, et al. Adjuvant therapy for [39] [53] trabectedin in patients with advanced or metastatic liposarcoma or high-grade, uterus-limited leiomyosarcoma: results of a phase 2 trial leiomyosarcoma after failure of prior anthracyclines and ifosfamide: (SARC 005). Cancer, 2013, 119: 1555-1561. results of a randomized phase ? study of two different schedules. J Clin Hensley ML, Blessing JA, Mannel R, et al. Fixed-dose rate gemcitabine [54] Oncol, 2009, 27: 4188-4196. plus docetaxel as first-line therapy for metastatic uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group phase II trial. Gynecol Oncol, 2008, 109: Samuels BL, Chawla S, Patel S, et al. Clinical outcomes and safety with [40] trabectedin therapy in patients with advanced soft tissue sarcomas 329-334. following failure of prior chemotherapy: results of a worldwide expanded Leitao MM Jr, Hensley ML, Barakat RR, et al. Immunohistochemical [55] access program study. Ann Oncol, 2013, 24: 1703-1709. expression of estrogen and progesterone receptors and outcomes in patients with newly diagnosed uterine leiomyosarcoma. Gynecol Oncol, Garcia-Carbonero R, Supko JG, Maki RG, et al. Ecteinascidin-743 [41] (ET-743) for chemotherapy-naive patients with advanced soft tissue 2012, 124: 558-562. sarcomas: multicenter phase II and pharmacokinetic study. J Clin Oncol, Ito H, Hornick JL, Bertagnolli MM, et al. Leiomyosarcoma of the inferior [56] 2005, 23: 5484-5492. vena cava: survival after aggressive management. Ann Surg Oncol, 2007, 14: 3534-3541. D'Adamo DR, Anderson SE, Albritton K, et al. Phase II study of [42] doxorubicin and bevacizumab for patients with metastatic soft-tissue Laskin WB, Fanburg-Smith JC, Burke AP, et al. Leiomyosarcoma of the [57] sarcomas. J Clin Oncol, 2005, 23: 7135-7142. inferior vena cava: clinicopathologic study of 40 cases. Am J Surg Pathol, 2010, 34: 873-881. George S, Merriam P, Maki RG, et al. Multicenter phase II trial of [43] (收稿日期:2013-12-11) sunitinib in the treatment of nongastrointestinal stromal tumor sarcomas. J (本文编辑:马超)Clin Oncol, 2009, 27: 3154-3160. 何莉,孟详喻,李凯莉,等. 平滑肌肉瘤的最新研究进展,J/CD,. 中华临床医师杂志:电子版,2013,7:24::11680-11684.