【DOC】脑白质改变与老年综合征之间存在联系吗？

【DOC】脑白质改变与老年综合征之间存在联系吗？ 脑白质改变与老年综合征之间存在联系 吗, 改变与老年综合征之间存在联系吗? hiteMatterChangesandGeriatricSyndromes:IsThereaLink? Hsu—K【JKuo,LewisA.1ipsltz并 李F,衙连跃徉 ,脑成像技术的发展使得学者们 ;统功能看似正常”的老乍人的 性或拆散性闩质搦害.脯白质可分 憾事阁罔畈.”脯白质疏栓”一 i或应质下脑白质的放射学异常…, I经病理学菪年人肭MR【经常丝 质F区域的T2加权高信号.经常 f(whiteFIlflt1e几群的惜断耐}究禾能吱帖昧病 与wML之问址蒋棚跫?I然Illj.最近 -- J:Oi前悟性卅,fIm实并任联系?.y]t}r 等羟集rl】7岛止申经精神壤痫n老年受 i?者绎过年随}方,艇现牺9『_牛扦的呐商 信号平均件引U堪线时的4.91oil】增加副o42 触?蛐髓们 删M胁?瞄滞咖 删行做?怵局酸血胞…n纤是 洲?……阳洲呲啪触,;?三三眦帆腊?钏地洲呲胁徘舭艘 ?m?虬兜能惦桃靳蛄,蛳袖精 一薰嚣薰 cm3 ,平均增加26.7%(P<O.0001).糖尿病的存 在与更显着的脑白质改变有关,因此糖尿病是 WML进展的一个预测因素. ?高血压 很多研究者已经发现WML与高血压有关.心 血管健康调查从横断面角度证实基线时的高血压 诊断和体检时的血压测量值均与WML的严重程 度独立相关151.动脉粥样硬化风险社区研究也得出 高血压与WML风险增高之间存在横断面联系的 结论.而且,与经过治疗控制的高血压患者相比, 治疗但未控制在正常范围内的受试者发生WML 的风险更高I.高血压与WML之间的因果联系在 几项纵向随访研究得到进一步明确I.血管老龄 化流行病学研究(EpidemiologyofVascular AgeingStudy)是一项包括845名受试者,随访 4年的纵向研究,结果表明高血压是严重WML的 重要危险因素.经过治疗后血压得到控制的高血 压患者发展为重度WML的风险降低.鹿特丹扫描 研究(RotterdamScanStudy)】对来自2个前 瞻性人群队列中1077名年龄在60,90岁的受试 者随访发现,高血压病程达20年者的WML风险 增加约20倍,尤其是中年患者.高血压的有效控 制似乎能够降低发生WML的风险. ?动脉粥样硬化 一 项横断面研究和一项纵向随访研究Iz已经 证实动脉粥样硬化与WML有关.Bots等运用横 断面设计,用颈总动脉内膜一中膜厚度(intima- mediathickness,IMT)增加,颈动脉斑块和脚 踝/手臂收缩压比值(Ankle—to—armSystolic BloodPressureRatio,ABI)降低表示动脉粥样 硬化,得出动脉粥样硬化与wML相关的结论. Zoetermeer研究是鹿特丹扫描研究的一部分,平 均随访19.6年,发现中年期主动脉粥样硬化与大 约20年后的脑室周围WMI之间存在显着相关性 (校正后的相对危险度为3.4,95%CI2.0,5.0) 因此,应在动脉粥样硬化早期采取任何治疗性干 预措施以降低晚年的WML及其相关的残疾. ?血流动力学紊乱 脯血流量(cerebralbloodflow,CBF)减少 Fazekas等应用注射氙一133的测量 CBF,发现存在WML的受试者的CBF低于无 WML的受试者.Meguro等II应用正电子发射体 层扫描(positronemissiontomography,PET) 和氧一15稳态技术研究发现,严重WML患者的 CBF降低,但脑氧代谢率正常,这是由于氧摄取 分数的代偿性增高造成的.除了全脑CBF的降低 之外,几项研究还证实WML区域的局部CBF降 低.Oishi等l1应用稳态氙CT进行病例对照研究, 发现WML组WML区域的CBF明显低于对照组 的相应区域.Marstrand等I!I应用MRI灌注成像 技术检测同一受试者内的脑血流动力学,结果表 明,与正常脑白质相比,WML内的CBF显着较 低(P-0.004),从而导致WML区域对缺血更加 敏感.由于上述均为横断面研究,因此尚不清楚 CBF降低究竟是WML的病因,还是脑室周围和 皮质下组织损害的结果. 血压失调 老年人中血压调控机制的改变也可能会促进 WML的发病.Matsubayashi等I.对334名?75 岁的社区老年人进行研究发现,体位性低血压和 体位性高血压均与WML密切相关.对于存在严重 wML的患者,血压的体位性改变更加明显. Puisieux等I.对79位老年患者的CT扫描和24h 动态血压监测进行回顾性研究,发现血压波动越 大脑白质疏松评分越高.Tohgi等报道,与正常 对照组相比,WML受试者的24h收缩压差 和极差均较高.这些研究提示血压失调可能会促 进老年人WML的发病. 脯血管反应性和F{动删节助能受撕 对于脑代谢活动而言,最佳脑灌注的维持不 仅依靠足够的静息CBF,还有赖于有效的自动调 节功能(能够根据代谢需求或灌注压的变化迅速 调节血管阻力).各种脑血管反应性的检测方法已 经用于CBF调节完整性的评价.Isaka等II应用无 创性氙一133清除技术在静脉注射乙酰唑胺前后对 受试者进行比较,发现存在WML的受试者脑皮质 内的血管扩张能力降低.Bakker等133I从鹿特丹扫 描研究中随机抽取80名受试者作为研究对象,应 用经颅多普勒检测血管对C02的反应性,证实 WML与血管收缩反应性之间存在紧密联系.这些 研究提示脑血管自动调节过程受损在WML的发 病flL巾起矗婴作用.然lf?l需氍进}r纵f}究 排际,v1l本睁是血符门动悯1功E在n0竹 ?嬉传因素 最近一项关r芭f?l!l~jfO[究提,I,,wM1 的感性,R凡桴幢L取决干擅f々『Jil素.遗鸺 嘲素fl0坚定l}离妥,…山wMl与什多转iJ 】卒} 功能障僻系膏切.水殳简开 一 些与wML棚袭irl?,j曹坫ff,l 仆应峨I,性取I厩黼病的常包体l吐遗 传恼动脉痫(cere1)raIa…(10I1GaIdoii1hmi1t arteriopathywithHubc(n【icali11llalctsalcI k0ellcepl0pamy,CAI)ASI1)是刊.以1{(】, 4_】岁先发病复发性偏痛样头墙,他血卒 点艇暂恼缺血发作.情感障碍以慢lk功能 减迅和痴粜为特征的常包体址陛遗f々痫” cADASK.山N~ch3基瞄的错殳点突变昕致,晤 者编码一种发育过程巾起重要号转导作啪争 臆受俸蛋白”.CADASIL患扦的头颅MR【T2I 权像常去现特征性f{勺脑室蒯围高愤号成潍部lj 质结节状高信号,迷与老年八中链脱的rI厥常 完全致腑窄阁嗣的高信改喽l常常见(吧I. 96%的CADASII患者).Lg,至丁缺乏恼室J围围 高信政坐基奉uf排除cADASII?奎断 cADAS]I的症:和MRI是观与老年政变之ff,J 相似性提示老年WMI可能仔在遗恃学培础. 巾十apoEjAtzheliner犒相I动脉粥样艇 化关系密,仃2-apUE丛凼的f究已经jli;g-广 泛.鉴j_wML.痴和动粥桦硬化的事 实,已经仃几项研究对apoE与wML之I?LlJ 的羔系进行了探讨然而,这种相I?l:fn:然俘争 l 疏经患井AcI)1)牡型比脑臼疏杉:患 抒更常f乜患者群怍J1L[王世脱存lf~l?l”J联 系.女l】原发性高J_曲栉I,ITI或kf忆障碍电静 J 报然,秣之为”呐II疏拴”或wMI 帅m小隐越性怕管侗崭像以前i人为的JJ『;样 是临静II:?Hfl”Jr这灶经常与拦龄fE 关帅常功能拍l害仃,这问就业抖特圳 曩wML并功能十?害2fuJff,s滞联系i,tL剖2 ?步奄,平镛翱跌饲 步志异常址跌倒的常瓜【]=4,缓慢&能够 颇N?l:l~f泉的功能_膻退晌i.8~4,I9?I.的 伟院老年几何行走嘲惟或需嘤也几戒辅助器械 I办助下行止J:?85岁的住院邑年人{i.}r 老田碓的壁,率高生40”;irii舟拦护 发L牢达60皿高步盘牛搀f篇”r “是山丁可m刚的骤造成的.?J)_『】药物骓悱 疼痛感觉障碍退行性袭?嫡扶什嘲骨骼 畸卒巾和体性骶血然『.很凡部廿步 忐和平衡常仍然法解释.数项横断6Jf究已 经ftlJ~wMI与步卷和于惭章衅仃盐.Bliley等I” 刊130名爱试抒J韭行*Cl_?捕,特脑Ii 晴疏杜与步忠肄常相关任崎白嚆疏的幢试 g,-60c步忐JI常.7”.,14度步忐常. 】-重眭步忐”常.比2,.柯腩_J日疏 的叠l式1【}i阪有2t)步志llI箭.31_川f『轻嚏步 在常24o均il_J譬步忠常(/J(【】(1O1). I图2WbtL的病理生理学机制极其与各种老年综合怔之间的关系I L———————————————————————————— ——————————————————————————————————————————————.J Guttmann等1根据躯体执行能力检测(Short PhysicalPerformanceBattery)中的表现将老年 人分为正常组和灵活性受损组}51,应用定量MRI 检查发现,脑白质异常与老年人的灵活性受损独 立相关.平衡障碍组白质信号异常的平均体积几 乎是对照组的2倍.心血管健康调查显示,WML 与下肢无力,平衡障碍,步行速率减慢和精细动作 受损有关【5】.单腿平衡能力试验【561也得出平衡障碍 与WML相关的结论}51. 数项前瞻性随访研究进一步证明步态和平衡 障碍与WML之间的相关性.Baloh等1对59名 ?75岁的正常老年受试者随访至少8年(8,10 年),发现步态和平衡改变与wML高度相关. Whitman等[591对81名入组时步态和平衡均正常的 受试者在平均4年的间隔期进行2次脑MRI检查, 发现Tinetti步态和平衡评分下降4分以上的受试 者WML体积显着增加. 没有直接证据表明WML与跌倒有关,但可 通过脑白质与步态/平衡障碍之间相关性的大 量研究间接推断得出I5,53,弘1.而且,如前所述, 业已证实WML与体位性低血压,脑血管自动 调节功能受损和CBF下降有关,所有这些均可 导致脑灌注不足,跌倒和晕厥.日本发表的一 项横断面研究发现,在神经功能正常的老年人 中,额叶脑室周围高信号体积与跌倒倾向相关 f601 .在脑血管健康研究中,WML与1年内频繁 跌倒相关1.Briley等1对218名退伍军人进行 为期14个月(中位数)的随访,结果发现脑白 质疏松可预测跌倒相关性骨折和住院,危险比 为6.8(P=0.013). 头颅CT或MRI所显示的WML是跌倒和平 衡障碍的直接原因,或者仅仅是老龄化影响的一 种标记物,这些研究尚不能回答这一问.WML 可能破坏与正常步态和平衡相关的额叶环路,或 影响由深部白质感觉和运动传导束介导的长环反 射:1.此外,WML的脑室周围和皮质下分布能够 破坏来自内侧皮质区域的下行运动纤维,后者对 下肢运动功能控制非常重要【5. 1????????????? rI__-_________I ?认知功能损害 无论是痴呆或非痴呆老年受试者,都有相当 多的横断面研究证据表明WML与认知功能损害 相关.心血管健康研究发现WML分级与简易智能 检查(MiniMentalSateExamination,MMSE) 评分呈负相关.在鹿特丹扫描研究中,脑室周围 WML最严重的受试者总体认知功能评分低于平均 值0.5个标准差以上.Matsubayashi等J发现如 果排除小范围WML可得到相同的结论.Skoog等 1651的研究表明,痴呆和非痴呆患者的WML均与总 体认知功能检测得分较低密切相关.一个潜在的 问题是诸~tlJMMSE之类的总体认知功能检测方法 侧重于皮质功能(如记忆),而不是皮质下功能减 退(如执行功能减退)1.这有可能使得MMSE对 早期或轻度WML的检测缺乏敏感性.一些研究者 提倡WML的阈值效应,即WML需要达到一定程 度后才能对MMSE评分产生可测量到的影响【61. 据认为,WML能够影响额叶皮质与皮质下结 构之间的联络纤维,从而导致包括意志力, 性,目的性活动和多任务操作能力在内的执行功 能减退.执行功能包括注意力,心理活动的速度, 计划和策略性推理.在心血管健康研究【51中,WML 分级与衡量精神活动速度和注意力的数字符号替 代测试(Digit-SymbolSubstitutionTest)结果 呈负相关.在鹿特丹扫描研究【61中,脑室周围 WML最严重的受试者的精神活动速度低于平均值 1个标准差以上. 下面几项前瞻性纵向研究有助于做出WML与 认知功能障碍之间因果关系的推论.Grade等1对 1914年出生的无痴呆健康人群进行评价,发现脑 室周围和皮质下WML与50,80岁的智能降低 (Wechsler成人智力量表)显着相关(相关系数为 0.32,P----0.0087.相关系数为0.28,P=0.0227). 鹿特丹扫描研究对563名无痴呆的老年受试者进 行大约l0年的随访,评价wML严重程度与认知 功能减退的相关性1691.结果表明,伴有严重脑室周 围WML的受试者认知功能减退的速率约是总体 研究人群平均值(0.10分/年,95%C10.09, 0.11)的3倍(0.28分/年,95%C10.20,0.36); 而皮质下WML与认知功能减退速度无独立相关 性.他们得出结论:认知功能减退速度与脑室周围 WML的严重程度相关,与皮质下WML无关. ?? ?抑郁 1%,2%的老年人患有抑郁症【7.1.然而,老年 人中不符合抑郁症临床诊断标准但有抑郁症状者 很多,平均患病率为13.5%【71.当晚年首次出现抑 郁症状时,脑血管原因比遗传或心理原因更常见 1, .显示心血管疾病(如高血压,短暂性脑缺血 发作)与抑郁症有关的许多研究支持脑血管疾病 可能是抑郁症的危险因素的观点【7引.老年抑郁症 患者的神经影像学检查经常发现皮质下白质和深 部神经核的病灶.DeGroot等1在鹿特丹扫描研 究的受试人群中探讨了WML与抑郁症之间的关 系,发现WML的存在和严重程度(尤其是皮质下 白质)均与抑郁症状有关.O?Brien等1发现,与 对照组相比,抑郁患者的深部白质损害更常见,而 Alzheimer病患者的脑室周围损害更多见.另一项 MRI研究表明,与对照组相比,抑郁患者的额叶 体积较小(<7%),且皮质下白质高信号的发生率 较高(OR=5.32,95%CI1.14,24.88)”1. WML不仅与抑郁症有关,其存在还可预测抑 郁症的转归不良.O?Brien等I.1对60例抑郁患者 平均随访为31.9个月,结果证实严重深部WML 与抑郁症的长期性和复发有关.老年抑郁患者的 皮质下改变还与患者对抗抑郁药物【71和电惊厥疗 法18ol等治疗的反应性较差有关. 旧纹状体系统与边缘叶系统和海马结构之间 连接纤维的功能异常可能会促进抑郁症的发生【81. 老年抑郁症患者的WML在额叶下白质区域最明 显,因此基底节与额叶和边缘系统之间的联系受 到影响.这可能是WML与抑郁症之间相关性的神 经解剖基础. ?尿失禁 对于影像学检查发现wM【和无症状血管性损害 的老年人而言,尿失禁的主诉很常见.Kotsoris等跎1 的回顾性研究发现,在多发梗死性血管性痴呆患者 中,出现认知功能障碍之前5年时即有半数患者存 在排尿功能紊乱.芬兰的一项病例对照研究【8唛明, 与年龄相匹配的无白质疏松的受体者相比,老年脑 白质疏松受试者更容易发生尿失禁.另外一项研究 包括63名不同程度的脑白质疏松老年受试者,与 WML分级为0级者(9%)相比,分级为1,4级者 (82%)的逼尿肌反射亢进更常见(P<0.O5)l~l.因 此.脑白肺晓检似乎与老年性排障碍有关.尤其是 !)I荷性失棼.由于额叶虚质I,区域涉展反扑H.逼 果肌收缩的抑制作用,田此述丰H荚性是台llJ. 与这【蔓城的神经联系的雌凳导致光的无抑制高 反席性和屎火禁. 山]wMI与订+多临床重要转U1有父,因此致 力1.预防WML是有价值的.最近,鹿特P}}捕研 究的6Jf究扦提出有数汗?{r高血鹱可预防wML的 发展美国国立心脏肺和血液研究所堰生子研 究(NationaIHeart.1lung,andBloodlnsti tuleTWillStudy)I~IiI以74例老年单卵双生1为日『 究对象.发现L}|年期的心血管危险因素.如血{;ilf水 乎,高密度脂蛋白胆同醇,收缩压和终身健康检 查,可作为老年WM[的预删田素.尽管没一项 降低危险固粜的随机对蹦试黔将wML怍为一种 转归指标,m在中午期积极冶疗心管危险I素 以预防老年期发生的wMI和其他心血管事件是 明智的. 额叶应质下环路是联系额叶同区域与虚 雁下结构的一系列逋路,此区城负责执行功能,经 常受到WML的影响.反过米,乜抵多任务处理, 计划和组织在的执行功能对纠止心血管危险因 素非常重要.包括多种药物治疗的管理饮食和生 活方式改壹.对治疗反应的ILl北监删和频繁的随 .闲此,临床医{Id,E眩7-”金识别执行功能损害的 觚象,包括与停止开始开廷社会化,计划和 判断卡Hj乏的l川题这些功能常的示倒表1. 对十存扯心_血管危险凼素的老年鼍试音.应该 检查执行功能常H1的认知功能筛选工具~IIMMSE 对执行功能缺乏敏感性.比女IIl?|试验【… TrailMaking1bl戒I司语生成检查不仪容易操 怍.有助干鉴圳轻微的执行功能障碍如果发 现执行功能障碍.而币是患栉依从性莘或合作, 邵幺应法简化冶疗,并J_I1一种明墒l录逐 步方式指导用药.^而实现最俺的转Jj. 前瞻性研究提示wML胜其卡H关转娃缓慢 进展的l29?‰霸13】5%的脑门匝疏拴患青分别 fE3.2和6.4年随方瑚后出现恶f~,f1%li据除 r上述预防策略之外.WML迁是旨存&善功能恢 复的创新疗法的靶点最近2项动物寅均采用新 技术健进安蚧性脑缺If『L大鼠的助能恢复.chen等 “检测了肌苷(芷体外实验中能伲进轴索芽生)的 疗效,发现多顶行为指标现改善.Papadopoulos 等使用啦克降抗体IN11j断髓鞘柯f是轴奄抑制 因子(NOGO),结果显示成年人鼠前胜仲展功能 的恢复.这2种实验一H:药物均能促进实蜷悱卒中后 的行为功能恢复. 通过政善CBF有可能预防wML的发2fi.271. 氧化氨台酶的作用产物NO可舒张血管平滑肌 怍口患者不泣奇治疗意见 雅预计判各种行为的后果.蛔f能自税监刺血精而导垃低血储-能芈 町断备种药物良匣_ 的征簟 并提高CBF.内虚型一氧化氯台酶(erldothelial nitricoxidesynthasc.eNOS)在脑Ifll管虚?{l 持续表逃.在动物模型巾晾病毒基因转和凡 崔他汀生药物冶疗已经证实出现eNOS荩 达上阔手?随后CBF的增加.通过这些不同的i预 方法提高CBF能否颅防wMI或改善状是将来 的个研究题 腩白质疏松或脑WML是老年人巾常见的放 射学珊.超过半数的老年人有不同程度的脑自 质异常业已旺实,认知助能障碍步态异常抑 郁症和失綦等常见的老年综台均与wMI密 ?相关.wMI.不再被认为是偶然的厄关紧要的 发现. WML有许多危险因素,包括老龄高血压, 糖尿病,动脉粥样硬化和Notch3基因突变通过 对导致腑室周崮和皮质wMI的可l?预性心『f『【 管危险因素进行治疗,我J有可能预防晚年的戏 疾和功能障碍 参考文献 8?IleycMfhcbehavioraIneurologyicerebralwhitei~ttcE Neurolog~J99850:l5jSJ540 9,tki.J[euko~kmisandV~SCLI[Ardcmcnti~Ncurolog)lq98 5/I3SuppI)?船 l0P心ll,nlLG~rc]a.IHPathogenesisoffclJk…l(„s1…? skclq?)728:652659 l【lnzilarlDDisznA?ul8r~iskctorsandIcuko? a~aiosisAhNcurtall987444247 l2Raiha11……SKurkItetalRelallonshiD[w~gn…?t Iarcl0andwhitemaltr1?1wal[~BuallonoflhcbrainACla N…,landj99387:286289 l3Vc~ecrSEHoll~derMvI)】lkHJctalSil伽1brain1nr【? andwhitemalLcrlslons『ncrcH…Ir0krisk1thegenera【 .pu…tRotterdmmk孤SdyStroke03,34:Ll26 ll29 l4ShimadNamfRR0sn…G…allIcmla-mduced?c…u『a llonof…celJul?aminoacidslncrcbmjconcxwhitemncr andccrcbrospiNa]fluidJNc?佻hcn1I99360:6671 I514egsmdEIler~一J0hi…JIlaugs~dTSelalAminoacid一 1easeomh…ce~bmTc0n0xduringsimulatedischaemiain vitroAuraNeurochkfWien)+l9961H:23424l l6C)lshiMMochizukiYRegionalc~rebralblnodflowand… br~pinalfluidglutamalcinlcukcmmiosisJNc~rtdl998245: 777780 17vnnSwleIenJ(…denHouIJI_vanKeIclBActaI PeHventricu]~rleslt?nlrthewhlTna1rumagn~lics0J…e imagingmthecldedyAmorphomeldecone[Rtionwilharledn [osclcmsisddilatedpcrivaseul~”ccBrainl9qIl14(h 2761774 jRCotr~RSlu:Ram,dS(…VLTuckerCollinsedsRc~hbins PathologicBofDis~e6thRdPhitadelphin:Saund~1999 l306【3l4 I9l—kFKIeine~ROt?fenbac[~rHe1日JPalholugiccorr~. 1utesolincidcnt~【MR1whitematlersignalhyperintcnsities NumnlogyIq9343】6N3I689 20laylorwDMacF【JRProve~a[eJMnalSerialMRimagt ingolvo]llmcsofh~pefinenew}ll…t【[v~ionsinelderly patlenls:correlal0nwithvascu1atriskmctorAJRAlJ R~ntgenol200318】.57l576 21LiaoDc…L.CalJ”alPres~cedsevcrilyorehnj wh……lesionsdlaype~snonltr…Iand】b~onlro[ TheARICStudyAOaetosclerosisRiskinc……llStud) Suoke199627:22622270 22DtffouilCdeKe~aint—GillyAB%.nconvclBlLongitudinM udy.IM0叫p…Eandwhltemmtcrliypedmensltles:EvA MmCohorlNeurology200l56:92l926 23deLeeuw.ticG~oolJCOudkcrkMelaI『1ypcrIcn0n ~dcerebmlwhI”1日lkrl~io11$l…m…?vccoho~study B…2002125tPI41:765772 24Bnl5Ml_vaSw】ln』CIlrctc】0rMM(0rbr1white mflI~r1cs】…andth…ck|slintheRot~erdumSluI…【 l99334I-I232I237 lc…FEDearooIJ(OudkcrkMeI4lAo~ieaIhemsc[e, msmiddleagepredictsce~bra【whilcmalterje10…inhe elderl~Strokemj3l42542q 26【kFNiederkKSchmidlRdaIWhilcmal【rsignal ab~ormal?1el…rmd『…ndldual…0rrcIalI…】Ihearolid 27 28 29 3O 3 32 34 36 38 39 4 42 43 ulIrasonography,cerebralbloodflowmeasurements,andcere— brovascularriskractors.Stroke.1988.19:l285l288 MeguroK.HatazawaJ.Yamagnchieta1.Cerebralcirculation andoxygenmetabolismassociated,~ithsubclinicalperiventricular hyperintensityasshownbymagneticresonanceimagingAnn Neuro1.1990.28:378383 MarstrandJR.GardeE.RostrnpE.ctalCerebralperfusionand cerebroyascularteactivityarereducedi1”1whitcmatter hvDerintensitics.Stroke,2002.33:972976 MatsubayashiK,OkumiyaK.WadaetalPostnraldysregtflation insystolicbloodpressureisaSSOClatedwithorsenedscorlngOI1 neurobehavi0ralfunctiontestsandleL1koarai()sisintheoldereld. erlylivingii1acommunity.Stroke.1997.28:2l692l73 PuisieuxF.MonacaP,DeplanqucD,etalRelationshipbetween leukoaraiosisandbloodpressurevariability1ntheelderlyEur Neuro1.2001.46:1l5l2O TohgiH.ChibaK.KimuraM.Twenty—four.hourvariationorblood pressureinvasculardementiaoftheBinswangertypeStroke, l991.22:603608. 1sakaY_OkamotoM.AshidaK.eta1.Decreasedcerebrovascular dilatorycapacityinsubjectswithasymptomaticperiventricular hyperjntensitics.Strokel994,25:37538l BakkerSL_deLeeuwFE.deGrootJC.eta1.Cerebralvasomotor reactivityandcerebralwhitematterlesionsintheelderly Neurology.1999.52:578583. CarmelliD,DeCarliC.S,aanGE.etalE,idencer~eneticvari— anceinwhitematterhyperintensityvolumeinnormalelderlymale twins.Stroke.1998.29:l177l181. KalimoH,ViltanenM.AmberlaK.eta1.CADASlL:hereditary diseaseofarteriescausingbrain1n如rctsanddementia NeuropatholApplNeurobiol,l999.25:257265 JoutelA,VahediK,CorpechotC,etalStrongclusteringandste— reotypednatureofNotch3mutationsinCADASILpatients Lancet.1997.350:l5l1l5l5. ChabriatH,LevyC.TailliaH.etalPatternsofMRllesionsin CADASlL.Neurology.1998.51:452457. SchmidtRSchmidtH,FazekasF,etalApolipoproteinEpoly— relatedcerebraldamage morphismandsilentmlcr0angiopathy— ResultsoftheAustrianStrokePreventionStudyStroke.1997. 28:95l956. SchmidtH.SchmidtR.FazekasetalApolipoproteinEe4al— leleinthenormalelderly:neuropsycholo沁andbraiI]MRl correlates.CllnGenet.1996.5O:293299. BrongeL.Magneticresonanceimagingindementia.Astudy?of brainwhitematterchanges.ActaRadiolSupp1.2002.428:1 32. BrongeL,FernaeusSE.BlombergM,eta1.Whitematterlesions inAlzheimerpatientsareinfluencedbyapolipoproteinEgenotypc. DementGeriatrCognDisord.1999.10:8996 BarberR,GholkarA.ScheltensP.etalApolipoproteinEepsi— Ion4allele,temporallobeatrophy.andwhitematterlesionsin late—lifedementias.ArchNeuro1.1999.56:96l965 HironoN,YasudaM.Tanil1]UkaiS.eta1.Efrcctofthe apolipoproteinEepsilon4alleleon?hitematterhypcrintensitics indementiaStroke.2000.3l:l263l268. SawadaH.UdakaF.1Z1.1111icta1.Cerebralhltematterlesions arenotassociatedwithapoEgcnotypebut,,lthageandt)male 45 47 48 49 50 52 56 57 58 59 60 6 62 sexinAlzheimer?sdisease.JNeurolNeurosurgPsychia仃y,2000, 68:653656. StaessenJA.WangJG.GinocchioG,eta1.Thedeletion/insertion polymorphismoftheangiotensinconvertingenzymegeneand cardiovascular—renalrisk.JHypertens.1997,15(12Pt2):I579 1592 HassanA.LansburyA,CattoAJ.eta1.Angiotensinconverting enzymeinsertion/deletiongenotypeisassociatedwithleukoaraiosis inlacunarsyndromesJNeurolNeurosurgPsychiatry,2002,72: 343346 angiotensin SierraC.CocaA,Gomez—AngelatsE.eta1.Renin— systemgeneticpolymorphismsandcerebralwhitematterlesions inessentialhypertension.Hypertension.2002.39(2Pt2):343— 347. AmarK.MacGowanS.WilcockG.eta1.Aregeneticfactorsim. portantintheaetiologyofleukoaraiosis?Resultsfromamemory clinicpopulationlntJGeriatrPsychiatry.1998,13:585590. GuralnikJM.FerrucciL.SimonsickEM.eta1.Lower-extremity functioninpersonsovertheageof70yearsasapredictorof subsequentdisabili?