微混合器溶析沉淀与静电喷雾干燥一体化可控制备药物纳米颗粒

微混合器溶析沉淀与静电喷雾干燥一体化可控制备药物纳米颗粒 如果您需要更多论文可以到www.docin.com/week114进行免费查阅 微混合器溶析沉淀与静电喷雾干燥一体化 可控制备药物纳米颗粒 何艺，程易，黄延宾 (清华大学化工系，北京 100084) 摘要:提出了一种将微混合器内溶析沉淀与出口处高压静电喷雾干燥过程一体化以实现干燥 有机药物纳米颗粒稳态、连续可控制备的方法，在微混合器内控制有机药物溶析沉淀制备纳 米颗粒悬浮液，然后应用高压静电喷雾干燥法对制得的纳米悬浮液进行连续干燥，最终直接 获得药物颗粒的干粉产品。对影响产物性质的诸如流体流速、药物浓度和电喷雾流体性质等 因素进行了实验研究。 关键词: 纳米药物;微混合器;电喷雾;溶析沉淀;纳米颗粒 中图分类号:TQ02 Integration of Micromixer Precipitation and Electrospray Drying for Controlled Preparation of Drug Nanoparticles He Yi, Cheng Yi, Huang Yanbin (Department of Chemical Engineering, Tsinghua University, Beijing 100084) Abstract: This paper presents a novel technology to prepare dry drug nanoparticles in a controlled manner by the integration of micromixer precipitation and electrospray drying. The nanosuspension is firstly prepared in micromixer via the anti-solvent precipitation, and then the formed nanosuspension is electrosprayed to obtain dry nanoparticles. The influences of operating factors such as the flow rate, the drug concentration, and the physical properties of nanosuspension on the dry products have been investigated experimentally. Keywords: nanomedicine; micromixer; electrospray, precipitation; nanoparticle 0 引言 现代医药工业中，有 40%以上新合成(或提取)的可用作药物的有机化合物水溶性很 [1]差，即溶解度很小或基本不溶，这限制了该药物的生物利用度。因此，需要寻找方法来改 善这些有机药物的溶解性，其中将药物制成纳米颗粒(纳米药物)是一种十分有效的方法。 纳米药物可以大大增加药物暴露于介质中的比表面积，促进药物的溶解，进而显著提高有机 [2]药物的水中溶解度和生物利用度。 稳定纳米药物颗粒的可控制备是纳米药物研究和应用的关键。大量的研究工作表明，纳 [3]米药物的药效与颗粒的粒径、粒度分布、形状和表面结构等密切相关。目前使用的纳米药 物制备方法包括悬浮液高压匀质法、悬浮液研磨法和溶析沉淀法等。这些方法制得的纳米颗 粒都分散于液相中，如果不及时进行干燥处理，则新制备的纳米药物会因 Ostawld 熟化或者 聚集等因素使颗粒粒径变大。从另一方面来讲，干燥也是纳米悬浮液制成固体制剂必经的一 步。 [4]微混合器能使有机溶剂相和水相达到分子级混合，为药物溶析沉淀过程创造一个均匀 基金项目:教育部博士点专项基金(20090002110069);国家自然科学基金青年基金(20906057) 作者简介:何艺(1981-)，男，助理研究员，主要研究方向:纳米药物颗粒可控制备 通信联系人:程易(1970-)，男，教授，主要研究方向:化工传递过程理论与模拟. E-mail: yicheng@tsinghua.edu.cn - 1 - 如果您需要更多论文可以到www.docin.com/week114进行免费查阅 可控的微环境，因此在特定条件下体系内发生的溶析沉淀过程将形成含大量姜黄素纳米颗粒的纳米悬浮液。在我们以前的研究组工作中，发现通过微混合器内溶析沉淀过程可以实现粒 [5]径较小、粒度分布较窄的纳米颗粒悬浮液的可控制备。同时，在高压静电喷雾过程中形成 的大量直径为 1,100 µm 小液滴能极大地促进溶剂挥发，可实现纳米悬浮液的快速连续干 燥。目前已有的研究文献，还没有将微混合与干燥一体化的方法报道，尤其是在实验室条件 此，本研究提出微混合器溶析沉淀与高压静电喷雾干燥相结合，将微混合器制得纳米 下。为 悬浮液直接用于高压静电喷雾干燥，实现制备过程与干燥过程一体化，以提供一种药物纳米 颗粒连续、稳定可控制备的方法。 1 实验和方法 所选研究对象姜黄素(分析纯，北京恒业中远化工有限公司)是一种天然多酚，其具有 [6][7]潜在的抗肿瘤、抗炎症、抗氧化、抗菌、保肝等多种药理活性，但它在水中溶解度极低， 严重制约了其临床使用。在本研究中，将姜黄素预先溶解于乙醇(分析纯，?99%，北京化 学试剂公司)中制成有机药物溶液，所用反溶剂为去离子水(25 ?C 时电导率值为 0.9 μS/cm)。 实验装置如图 1 所示。将有机药物溶液和水相以一定流速注入微混合器，使有机溶剂相 与反溶剂水相发生溶析沉淀。实验所选的有机相,水相体积比为 1:1，喷针由注射针头改 造而成(内径 184 µm，外径 400 µm)，与一台高压直流电源相连(DW-P103-10ACE1，天 津文高高压电源厂)。 姜黄素样品采用激光粒度仪(ZetaPLAS，美国布鲁克海文公司)和扫描电镜(JSM 7401， 日本 JEEOL 公司)进行表征。将硅片放置在位于喷针正下方的接收板上，以收集喷雾产物 样品，样品经 3 分钟 3 mA 喷金处理后进行扫描电镜观测。扫描电镜图片采用上海永亨光学 仪器制造有限公司的 MIVNT 图像分析系统进行颗粒直径和粒度分布测定。 图 1 实验装置示意图 Fig. 1 Scheme of experimental system - 2 - 如果您需要更多论文可以到www.docin.com/week114进行免费查阅 2 实验结果与讨论 2.1 姜黄素纳米悬浮液的稳定性 通过微混合器新制备的纳米悬浮液如果不进行干燥，随着时间地延长将发生颗粒的 [8, 9, 10]Ostwald 熟化和颗粒聚集，最终导致所得的纳米颗粒粒径增大、粒度分布变宽。在本研 究中，采用激光粒度仪实验测定了静置的密封姜黄素悬浮液中纳米颗粒粒径随时间变化情况 (有机相流速 10 µL/min，有机相与水相体积比 1:1，未加任何稳定剂)。如图 2 所示，随 着静置时间的延长，纳米颗粒粒径明显增大、粒度分布明显变宽。因此，需尽快去除掉溶剂 以使纳米颗粒保持稳定。 1500 1200 900 600 Diameter (nm) 300 00 20 40 60 80 Time (min) 图 2 纳米悬浮液中颗粒直径随时间变化关系 Fig. 2 Variation of nanoparticle size and distribution with aging time 2.2 流速对电喷雾产物性质的影响 试探试验考察了诸如静电压、喷针针尖与接收板间距离、温度和相对湿度等电喷雾过程 操作参数对产物稳定性的影响。结果发现在如下条件能达到稳定锥射流喷雾(cone-jet spray)，以实现电喷雾区域液滴分布均匀、喷雾产物达到接收板时彻底干燥:电压 10 kV， 喷针针尖与接收板间距离 70 mm。实验温度控制在 20?1 ?C，相对湿度 10?5 %。 在本实验装置中，流速不但会影响微混合器出口处混合和沉淀状态，还同时会影响喷雾 [11]液滴的大小及分布等，因而会对最终颗粒产物产生显著的影响。在本研究中，实验考察 了纳米悬浮液流速对电喷雾产物的影响。图 3 给出了不同流速下喷雾产物颗粒直径及其粒度 分布的变化情况。图 4 为相应的喷雾产物扫描电镜图。 - 3 -