强直性脊柱炎研究进展

强直性脊柱炎的研究进展 福建中医学院 张俐 概 说 强直性脊柱炎的名称（ankylosing spondylitis）来源于希腊文ankylos(弯曲或驼背)和spondylos（脊柱），过去本病 曾命名为关节强直性脊柱炎（spondylitis ankylopoetica）、畸形性脊柱炎(spondylitis deformans)、萎缩性脊柱炎(atrophic spondylitis)、Von Bechtewer氏病或 Marie-Strumpell氏病。 定义 原因不明的全身慢性疾病(免疫性疾病???)，一般先侵犯骶髂关节,其后由于病变发展，逐渐累及腰椎、胸椎、颈椎，炎症常累及滑膜关节和软骨关节以及肌腱、韧带附着于骨的部位（肌腱端），引起纤维强直和骨性强直，出现椎间关节突关节间隙模糊、融合消失及椎体骨质疏松、破坏，韧带骨化终致脊柱强直或驼背固定，甚至丧失劳动能力。并有不同程度的眼、肺、心血管、肾等多个器官的病变 AS的发病 1、与HLA-B27关系密切 2、有种族遗传差异性 3、男性多于女性 男女之比为7—14：1 4、与感染、免疫、环境等因素有关 流行病学 国际抗风湿病联盟合作调查，我国的AS发病率为0.3% AS和类风湿性关节炎的主要区别 AS 类风湿性关节炎 种族 白人高、差异明显 无明显差异、全球性 家族性 明显 不明显 HLA B27阳性强 DR4多阳性 性别 男性多见 女性多见 年龄高峰 20~30岁 30~50岁 关节分布 非对称性 对称性 大关节多于小关节 小关节和大关节 下肢多于上肢 上肢多于下肢 骶髂关节 全部受累 很少受累 脊柱 可累及脊柱全部 仅累及颈椎 多自下而上 眼部表现 虹膜炎、葡萄膜炎 干燥性角膜结膜炎 眼色素层炎 巩膜炎穿透性巩膜软化 肺部表现 肺上叶纤维化 胸膜炎Caplan‘s综合征 主动脉瓣 可有 无 闭锁不全 类风湿因子 阴性 多阳性 病理改变 韧带附着性 滑膜炎 放射学 非对抗性侵蚀性 对称性侵蚀性关节病 表现 关节病伴骨形成 关节强直和骶髂 关节炎 病因与发病机制 1.遗传 国外报道AS一级亲属子女患AS的相对风险比正常人群高20~40倍，国内报道高120倍。HLA-B27在AS的发病中是一个重要的因素。最近在转基因鼠研究中证实HLA -B27抗原与AS发病有直接关系。 2.感染 可能与感染有关。细菌检出率与AS病情活动呈正相关。实验表明，肠道肺炎克雷白菌感染与AS发病密切相关，推测肺炎克雷白菌可能通过分子模拟机制诱发了针对B27或B27相关结构的自身免疫反应，并由此导致发生AS。 3.自身免疫 白细胞 趋化性增高,吞噬能力增强;某些患者存在自身抗体;60%的AS病人血清补体增高，大部分病例有IgA型类风湿因子，血清C4和IgA水平显著升高，血清中有循环免疫复合物。 4.遗传因素 5.体质因素 6.环境因素 7.其他 创伤、内分泌、代谢障碍和变态反应等也被认为是发病因素 目前本病病因仍不明，没有一种学说能完美解释AS的全部表现，很可能在遗传因素的基础上受环境因素（包括感染）等多方面的影响而致病。 病理 1、强直性脊柱炎与HLA－B27 1973年Brewerton证实HLA－B27与AS相关联。三种假说均认为HLA－B27在强直性脊柱炎的发病中有直接的作用： （1）HLA－B27和肠道细菌抗原之间的分子模拟说（molecular mimicy） （2）从HLA－B27呈递细菌和自主关节炎基因肽到CD8+T细胞说 （3）HLA－B27诱导细菌入侵的演变说。 2、HLA-B27转基因鼠的研究 对HLA－B27转基因鼠做了大量研究，它 的病理改变与人的强直性脊柱炎临床表现 相类似，归结为以下几点：①胃肠道炎症 ②周围关节炎③脊柱损害④不同的皮肤损 害⑤睾丸炎和付睾炎⑥心脏炎 上面概括的六点可以看出，HLA-B27确 实有致病的作用，但HLA-B27转基因鼠缺 乏脊柱进行性骨化这一重要的病理特征。 HLA-B27转基因鼠研究中还有很多问题 待探讨。B27转基因鼠不能造成脊柱进 行性骨化可能与是否带菌环境饲养，观 察时间是否足够长有关。因为强直性脊 柱炎病人基本上都有各种感染，脊柱骨 化也需要十几年时间。此外，HLA-B27 转基因后，动物如何造成这六方面病理 改变的机制仍需进一步探讨。 3、ANK基因缺陷鼠的研究 Ank基因缺陷鼠研究了多年的临床表现、组织病理学特征与人类的强直性脊柱炎表现十分相似：动物出生后，其四肢关节、脊柱逐渐强直，X光片显示骶髂关节破坏，四肢受累关节间隙狭窄，脊柱韧带和椎间盘骨化。组织病理学显示韧带、软骨标本炎性浸润，纤维细胞增殖，新骨形成等改变, 最后达到X片上的 “竹节样改变”。 有人对这种鼠进行了许多基因研究，它的缺陷基因被称为Ank。Ank基因被定位在第15对染色体。局部的基因物理图显示此Ank突变基因位于D15Mit251至D15Mit55区域。蛋白质序列追踪显示谷氨酸（GAA）被更换成TAA，成了终止密码（stop codon），这就是基因缺陷鼠的氨基酸排列紊乱点。 人和鼠的Ank基因蛋白几乎是完全相似的，人基因图显示第5p染色体，接于D5S1924为Ank基因区。研究进一步发现，ANK基因缺陷的人和鼠细胞内外的无机焦磷酸盐（ppi）水平会发生改变。即细胞内无机焦磷酸盐（ppi）水平增高,达3－5倍，细胞外的ppi水平降低, 正常时ppi存在于关节滑膜液、血浆、尿液中。 一定水平的ppi能阻止钙矿化。在细胞 外体液中，ppi被认为一种天然的氢氧 磷灰石形成的抑制剂。如果细胞内的 ppi不能被泵出，细胞外没有足够的ppi, 钙盐就会形成结晶，引起关节和韧带的 异位成骨，这一点已被动物实验证明。 各种无机盐结晶，例如羟基磷灰石， 钙焦磷酸盐二化物，单苷尿酸盐一 旦形成，就会刺激组织或细胞释放 炎性介质。如果无机盐结晶被细胞 吞噬，就会引起细胞死亡。细胞炎 性介质和死亡的细胞内容物释放到 周围的组织中，溶菌酶、中性蛋白 酶、胶原、含水解酶的微粒也被释 放。 Meng等人用羟基磷灰石，钙焦磷酸盐 二羟化物、单苷尿酸盐结晶去强烈刺 激鼠单核细胞株KAW264.7，结果肿瘤 坏死因子－α（TNF－α）强烈地表达。 Krug 用ppi的衍生物pc治疗ANK基因缺 陷鼠，可以有效地终止这种鼠脊柱进一 步僵硬和骨化以证明以上理论的正确。 高根德用中药复方治疗ANK基因缺陷鼠，灌胃8周后的X片发现治疗组鼠的骶髂关节无纤维增殖和骨化，椎间盘骨化比盐水灌胃对照组轻。尚无ANK基因缺陷鼠上TNF－α和TGF－β测定的。但Krug报告，ANK基因缺陷鼠的成纤维细胞上具有TGF－β受体，这种成纤维细胞体外培养时对TGF－β的加入表现为大量增殖，而正常的成纤维细胞株BALB/3T3作对照时，对TGF－β很少反应。 ANK鼠脊柱与关节进行性骨化的特点非常 明显,6个月四肢与脊柱完全僵硬而死亡。而 人强直性脊柱炎整个病程是炎症和骨化相 交替的，这一点与人强直性脊柱炎有所不 同。但勿容置疑，能阻止ANK鼠软组织骨 化的药就会对人强直性脊柱炎进行性骨化 有帮助。中药抑制软组织骨化有效果,但还 需进一步筛选更有针对性的药物。 4、强直性脊柱炎韧带和关节囊成骨的 起源细胞研究 高根德等用人强直性脊柱炎的棘上棘间韧带标本培养成纤维细胞，结果发现这种成纤维细胞具有分泌钙颗粒和胶原纤维的功能，经茜红素、四环素染色证实。 其后，又用培养的人强直性脊柱炎成纤 维细胞进行扫描电镜与X线能谱仪联机 观察，发现人强直性脊柱炎成纤维细胞 在体外分泌钙颗粒和胶原纤维，X线能 谱对其扫描出现钙峰。充分证明成纤维 细胞是强直性脊柱炎韧带和关节囊成骨 的源细胞。 5、临床治疗进展 Braun等在强直性脊柱炎病人骶髂关节活 检中发现了肿瘤坏死因子α 和转化生长 因子-β。TNF－α和TGF－β是强直性脊柱炎的炎症因子和成骨因子。 Brandt等用抗肿瘤坏死因子α单克隆抗体 在CT导向下骶髂关节內注射治疗11例强 直性脊柱炎活动期病人,近期疗效显著。 抗 TNF－α单克隆抗体使用后的副作用 有过敏反应、上呼吸道感染、产生双螺 旋DNA抗体。故还需扩大样本和长时间 随访。 AS病人大都有各种感染，脊柱和受累 关节病理为慢性炎症和骨化。 高根德提出三抗疗法治疗强直性脊柱炎， 即抗感染、抗炎和抗骨化。 抗感染以切断细菌病毒与HLA-B27的相 互作用，药物视具体而定；抗炎用柳氮 磺砒啶、非甾类抗炎药、MTX、雷公藤 制剂、TNF－α单克隆抗体等。 抗骨化目前还无肯定的药物，将来可用 抗TGF－β单克隆抗体； 三抗疗法使用3年，证明有效。 值得注意的是中药中有不少药能抗炎、抑制细胞增殖和分泌的复方和单药。用一些能抑制成纤维细胞增殖和过度分泌的中药如丹参、莪术等临床有一定疗效。中药中还有抗TNF的药物,如梔子、黄柏等，需要进一步研究。 Biasi对17名强直性脊柱炎病人用MTX 治疗3年，剂量7.5-10/mg/W, 结果发现 病人无脊柱和骶髂关节在X片上的进展, 作者人为对周围型强直性脊柱炎病人 仍然需要联合药物治疗。副作用有骨髓 抑制、肝肾损害等。 目前，在还没有特效治疗强直性脊柱炎 的药物问世前，一切治疗都是试验性的。 据我们的临床治疗，病人反馈随访来看， 强直性脊柱炎的治疗需中西医结合，内 外兼治，长期治疗，会收到效果。 目前采用的方法有中西药内服、中药熏 蒸疗法、99TC亚甲基二磷酸盐注射和功 能锻炼等，必要时采用关节手术。整个疗 法过程要贯彻三抗疗法。 小 结 AS病理的特征性改变是韧带和关节囊的附着部，即肌腱端的炎症，导致韧带骨赘形成、椎体方形变、椎骨终板破坏、跟腱炎和其他改变。病变最初是从骶髂关节逐渐发展到骨突关节炎及肋椎关节炎，脊柱的其他关节由下而上相继受累。 随着病变的进展，整个关节破坏和附近骨质硬化，修复后最终发展为关节纤维化和骨化。 心脏病变的特点是侵犯主动脉瓣。 肺部病变的特点是肺组织呈斑状炎，进一步发展为肺泡间质纤维化。 临 床 表 现 始发年龄早，多在40岁以下，男性多见，隐匿开始，进展缓慢，全身症状轻。开始时疼痛为间歇性，数年或数月后发展为持续性，以后疼痛消失，脊柱由下而上部分或全部强直，出现驼背畸形。 1、关节病变表现 AS病人多有关节病变，绝大多数患者骶髂关节首先受累，以后上行发展至颈椎。早期病变处关节因炎症而疼痛，晨起尤甚，也可表现为夜间疼，活动或服用止痛药能缓解。晚期关节疼痛减轻，各脊柱及关节活动受限、畸形，整个脊柱和下肢变为强硬的弓形向前屈曲。 约90%的患者首先表现为骶髂关节炎。 腰椎受累时，表现为下背痛、腰部活动 受限。 胸椎受累时，表现为背痛、前胸和侧胸 痛，后期可呈驼背畸形。 颈椎受累时，先表现为颈部疼痛，可沿 颈部向头臀部放射。 2、关节外表现 大多出现在脊柱炎后。 可累及多个器官。 心血管病变 导致主动脉瓣闭锁不全或 房室传导阻滞。 眼部病变 可发生急性结膜炎、虹膜炎 以及眼色素层炎、葡萄膜炎。 肺部病变 可出现肺上叶纤维化，并伴 有囊肿形成与实质破坏 肾脏 可合并肾病，其中主要是IgA肾病 耳部病变 29%可发生慢性中耳炎，为 正常组的4倍 前列腺炎 可达80% 神经系统病变 可引起脊髓压迫症，椎 间盘炎，后期可侵犯马尾 脊柱 体检时可发现脊柱驼背畸形、胸 廓扩张度降低、局部有压痛、肌肉痉挛 脊柱关节活动受限 实 验 室 检 查 早期及急性期，多数患者血沉增快、C反应蛋白增高，15%有轻度贫血，大部分患者可见AKP活性增高。IgA、IgM浓度增高。类风湿因子、抗核抗体阴性，HLA-B27绝大多数阳性 X 线 检 查 X线检查对AS的诊断极为重要的意义。AS早期、最特征性的变化是在骶髂关节，约98-100%的患者早期即有骶髂关节的X线改变，这是诊断本病的重要依据。 诊 断 目前常用的临床诊断为纽约诊断标准即： 腰椎在前屈、侧屈、后仰3个方向皆受限 腰椎或腰背部有疼痛史3个月以上 胸部扩张受限，取第4肋间隙水平测量，扩张等于或小于2.5cm 根据上述临床诊断标准及骶髂关节炎X线改变分级可做出AS的诊断和可疑诊断 确诊条件 1、双侧骶髂关节炎3或4级，同时至少有上述临床标准中之一项者；2、单侧骶髂关节炎3或4级，或双侧骶髂关节炎2级，并具备临床标准第一项，或具备临床标准第2和第3项者 可疑诊断 双侧骶髂关节炎3或4级，但不具备任何一项临床标准者 如果有下述病史：年龄小于40岁；腰背部不适隐匿性出现；晨僵；活动后症状有所改善；持续3个月以上。X线有骶髂关节炎征象，能排除牛皮癣、炎性肠病或Reiter综合征等病，则需考虑原发性AS，作早期诊断以免延误时间 治 疗 关键在于早期诊断早期治疗，采取综合进行治疗，其中包括以下几方面 1、教育患者 增加信心，密切配合；注意维持正常的姿势和活动能力，坚持锻炼；保持乐观，戒烟酒等 2、体疗 可保持脊柱的生理弯曲、胸廓活动度，维持正常的呼吸功能，防止骨质疏松和肢体废用性肌肉萎缩等。根据各人的情况采取适当的运动方式、运动量 3、物理治疗 可用热疗如热水浴、矿泉浴等 4、药物治疗 可分3类抑制病情活动，影响 病程发展的药物如柳氮磺胺吡啶。适用于 新近发现的AS；适用于夜间严重疼痛及 僵硬，睡前服用的药物如非甾体抗炎药； 长期应用非甾体抗炎药无效者可考虑用镇 痛新、强痛啶、肌舒平等镇痛药与肌松药 临床常用药物 1、非甾体类抗炎药；吲哚美辛（消炎痛）25~50mg每日3次口服；炎痛喜康20mg每日1次口服；萘普生0.25g1日2次口服；布洛芬0.1g每日3次口服；其他还有扶他林50~150mg，每日1次口服；奇诺力200~400mg，每日1次口服等 2、柳氮磺胺吡啶 剂量由0.25g每日3次开始，每周增加0.25g至1 .0g每日3次维持，药效随服药时间的延长而增加。副作用主要为消化道症状、皮疹、血象及肝功能改变等，但均少见。用药期间注意检查血象。该药是治疗AS的首选药物 氨甲喋呤 疗效与上药相似，小剂量疗法 为每周1次5mg，以后每周增加2.5mg， 至每周10~15mg。待见效后再减量维持 7.5mg/W。口服和静脉用药疗效相似。 副作用有胃肠反应、骨髓抑制、口腔炎、 脱发等，用药期间定期检查肝功和血象， 忌酒。 肾上腺皮质激素 一般情况不用，可在急 性虹膜炎或外周关节炎用其他药物治疗无 效时局部注射或短期小剂量口服。 雷公藤多甙（代号T） 现在用雷公藤的半提纯品多甙片（T）20mg，每日3次口服，疗效较好，副作用有胃肠反应、白细胞减少、月经紊乱及精子活力降低等，停药后可恢复。雷公藤多甙还可与氨甲喋呤合用，治疗病情严重，进展较快或其他药物治疗无效的AS患者。 5、手术治疗 严重脊柱畸形者可作矫正 手术。腰椎畸形者可作脊椎截骨术；颈 椎严重畸形者可行颈胸截骨术；髋关节 严重屈曲畸形者可行全髋关接置换术或 髋关节成形术等。 6、其他治疗 对肺部病变者取积极预防 和治疗继发感染；心脏病变如主动脉瓣 关闭不全严重者可行主动脉瓣换瓣术； 对严重传导阻滞者可安装人工心脏起搏器 名 医 名 方 [加味补阳还五汤] 黄芪10 归尾10 赤芍10 地龙10 川芎10 桃仁10 红花10 僵蚕10 全蝎10 主治 强直性脊椎炎 《医林改错》经验方 [扶正化痰祛瘀汤] 生芪15 党参15 当归15 姜半夏9 茯苓15 枳壳9 白芥子6 山甲片6 炒牛蒡子6 海藻9 昆布9 露蜂房9 主治 强直性脊柱炎 高根德经验方 [通痹灵合剂] 南蛇藤30 主治 强直性脊椎炎等风湿类疾病。辨证 为气血不足，经脉痹阻者 用法 取清水800ml许，先浸渍30分钟， 然后武火煎1个半小时，改为文火续煎， 最后取药汁150ml。复渣，如是再煎取药 汁150ml。两次合用，分早晚两次分服。 口服液，150ml/瓶，25ml/次，2次/日， 饭后服或遵医嘱 广州中医药大学第一附属医院内科经验方 [散痹汤] 青风藤40 生麻黄10 桂枝10 生姜10 制附子24（先下1小时）木通6 生石膏18 甘草6 经验方 [强脊炎一号汤] 丹参20 白芍20 生地20 薏苡仁20 威灵仙15 独活15 千年健12 钻地风12 川牛膝15 木瓜15 香附15 甘草9 风盛加大独活、威灵仙用量；湿盛加茯苓、白术、萆解、五加皮；寒盛加附子、桂枝、细辛、淫羊藿；热盛加老鹳草、忍冬藤、防己、生地。 水煎服，每日一剂 主治 强直性脊柱炎早期 娄多峰经验方 [强脊炎二号汤] 淫羊藿30 何首乌30 桑寄生30 川牛膝30 当归20 丹参20 鸡血藤20 白芍20 独活20 木瓜20 威灵仙15 甘草10 黑豆60 黄酒100毫升。水煎服，每日一剂，三煎。 气虚加黄芪、党参；血虚加白芍、熟地；阴虚内热加生地、元参、石斛、玉竹；肾阳虚加制附片、补骨脂；痰浊瘀血加制南星、姜半夏、甲珠、土元、地龙、全虫、蜈蚣。 主治 强直性脊柱炎晚期 娄多峰经验方 谢 谢