胃出血治疗对策精品医学PPT课件

肝硬化上消化道出血 防治对策 北京大学第一医院感染科 徐小元 教授 肝硬化门脉高压(Portal hypertension，PHT）食道、胃底静脉曲张(esophageal gastric varices，EGV)破裂出血是十分严重的并发症，一次出血死亡约达25%，幸存者中70%以上发生再出血。 目前主要方法：内科药物；三腔二囊管；内镜；介入；外科治疗等。 在早期确诊的肝硬化中，约40％代偿期患者存在食道静脉曲张，伴有腹水的患者高达60％。 内镜下可视的急性出血、细菌感染和门静脉梯度（HVPG）>20mmHg的患者，预示出血难以控制。 (内镜气囊测压法，Miller超声传导气囊导管与压力测定装置联合测定硝酸纤维透析管内的压力) 30％－40%的曲张静脉出血可自行停止，可能是低血容量状态致脾静脉反射性收缩，使门静脉血流减少、压力降低。 门脉高压并发症形成的决定因素:门静脉压力升高的程度。 HVPG<12mmHg，一般不形成曲张静脉，当HVPG>12mmHg，出现门静脉高压的相关并发症。 药物治疗或肝病的改善致HVPG低于12mmHg，基本能防治曲张静脉出血，甚至使曲张静脉由大变小。 曲张静脉破裂的机制 “爆裂学说”（explosion hypothesis) （曲张静脉内压力－食管腔内压力）×半径 ＝ 曲张静脉壁厚度 曲张静脉 壁张力 曲张静脉内压力 曲张静脉壁张力 半径（R) 食管腔内压力 曲张静脉壁厚度 门脉高压防治的三个层次 一，预防首次出血， 初级预防 （primary prophylaxis) 二，控制活动性急性出血 三，预防再出血 次级预防 （secondary prophylaxis) 一、预防首次出血 应达到5个目的： ⑴防止曲张静脉形成 ⑵阻止小曲张静脉向大曲张静脉进展 ⑶预防中－大曲张静脉破裂出血 (4)乙肝、丙肝肝硬化要进行抗病毒治疗,使HBV DNA、HCV RNA持续阴转 (5)防止併发症的发生 预防首次出血 防止曲张静脉形成,阻止小曲张静脉向大曲张静脉发展： (1)非选择性β受体阻滞剂:能否预防曲张静脉形成及阻止小曲张静脉向大曲张静脉发展，尚有争议。 (2)抗病毒治疗,HBV DNA、HCV RNA持续阴转非常重要. (3) 抗纤维化治疗:鳖甲软肝片,甘草酸苷类,丹参等 预防首次出血 预防中－大曲张静脉破裂出血 （1）药物治疗 （2）内镜治疗 （3）药物与内镜的联合治疗 (4) 抗病毒治疗,HBV DNA、HCV RNA持续阴转 (5) 抗纤维化治疗:鳖甲软肝片,甘草酸苷类,丹参等 预防出血的药物治疗 （一）适应征： 1）Child-Pugh B和Ｃ级，A？ 2）曲张静脉直径＞5mm、表面呈红色征、串珠状或扭曲状、伴有重度食管炎（EGV）患者。 3）B超门脉主干内径＞15mm，门脉血流量＞830ml/min。 4）肝静脉压力梯度（HVPG）＞1.60kPa（12mmHg）。 5）预防再次出血。 食管静脉曲张患者Child-Pugh分级 计 分 项目 1分 2分 3分 血清胆红素(mg%) ＜2.0 2.0~3.0 ＞3.0 胆汁性肝硬变 ＜ 4.0 4.0~10.0 ＞10.0 血浆白蛋白(g%) ＞3.5 2.8~3.5 ＜2.8 凝血酶原时间延长(s) 1~4 4~6 ＞6 腹水 无 轻 重 脑病 无 1~2度 3~4度  A级5~6分，B级7~9分，C级10~15分 药物治疗 β受体阻滞剂者与安慰剂相比,明显降低了出血危险性（分别为0％－8％和12％－30％） （二）药物 1.心得安：肝功能代偿良好，Child-Pugh A级和B级； 白蛋白＜30g/L应住院接受治疗； 禁用于1型糖尿病、充血性心力衰竭、肝性脑病、肝肾综合症、慢性肺病等；Child C级应慎用。 2.单硝基异山梨醇酯：适用于心得安有禁忌或不能耐受者，20~60mg/d，长期服用。 3.硝苯吡啶：10~30mg/d。 4.萘羟心安（纳多洛尔，Nadolol）：长效非选择性β-受体阻滞剂，副作用小，从5mg/d开始，每周递增40mg，最大量160mg/d。 药物治疗－β受体阻滞剂临床治疗中的具体问题 剂量：小剂量开始，渐增至能耐受的最大剂量。维持量，长期服用。 禁忌症：窦性心动过缓、支气管哮喘、慢性阻塞性肺部疾病、心衰、低血压、房室传导阻滞、胰岛素依赖性糖尿病。 应答达标标准：HVPG下降至12mmHg和/或基线水平下调>20％。 若不能测HVPG：静息心率下降到基础心率的75％或静息心率达50－60次/min。 不良反应：低血压、支气管痉挛、心动过缓等 防止肝硬化曲张静脉首次出血的基本原则 有无β受体阻滞剂禁忌症？ HVPG基线水平 内镜随访 β受体阻滞剂 内镜曲张静脉套扎 无 有 能耐受 不能耐受 1-3月内HVPG是否应答？ （HVPG<12mmHg或 ≥20％） 应答 继续应用β受体阻滞剂 无应答 加用硝酸酯类 ？ 抗病毒治疗在乙肝肝硬化的作用 代偿期：核苷类或干扰素 失代偿期：核苷类抗病毒药物 疾病进展患者的比例 月 安慰剂 (n=215) ITT 人群 拉米夫定 (n=436) p=0.001 拉米夫定 安慰剂 P=0.001 21% 9% Liaw et al, N Engl J Med 2004,351:1521-1531. 核苷类药物治疗延缓了肝硬化患者的疾病进展 安慰剂 1.核苷类药物治疗能通过抑制HBV DNA，达到延缓疾病进展的目标。 2.Liaw等报道的4006研究涉及651例肝硬化和肝纤维化患者，患者按照2：1的比例接受拉米夫定100mg或者安慰剂的治疗。试验主要终点为疾病进展，即新发肝脏失代偿、肝细胞癌、自发性腹膜炎、食管静脉曲张出血、或由于肝脏疾病导致的死亡。 3.研究现实核苷类药物治疗能延缓疾病进展。3年结果显示未发生耐药的患者仅9%疾病进展，安慰剂对照组为21％。 长期抗病毒治疗对肝硬化患者生存时间的影响 Di Marco V et al. Antivir Ther. 2005;10(3):431-9 时序检验 P=0.001 无疾病生存率 维持病毒学应答的肝硬化患者的生存时间要明显优于发生耐药及没有病毒学应答的患者 N=59 这是另外一项拉米夫定长期治疗肝硬化患者的研究。入选59名被诊断为慢性乙肝肝硬化的患者，ALT≥2ULN， 获得全部病毒学应答患者的无疾病生存率明显高于没有获得病毒学应答的患者和产生病毒学反弹的患者(时序检验 P=0.001)。 耐药发生降低了肝硬化患者的生存时间。 LAM和LAM+ADV序贯联合治疗HBeAg(-)肝硬化阻止失代偿发生 五年结果 P.lampertico,et al. From 2006 AASLD 124例HBeAg(-)肝硬化 7例 82 42例临床耐药 35例 28例基因耐药 54例 A组 B组 研究方法（图示） 继续LAM治疗 加用ADV 继续LAM治疗 加用ADV P.lampertico,et al. From 2006 AASLD 耐药的定义 基因型耐药：ALT正常，HBV DNA在６log以内 临床耐药：ALT升高，HBV DNA>6log P.lampertico,et al. From 2006 AASLD 病人分组 A组：临床耐药，共42例，35例(83％)加用ADV B组：基因耐药，28例，均加用ADV 其他：54例对拉米夫定持续有效的继续使用LAM P.lampertico,et al. From 2006 AASLD 结果： 　　HBV DNA(-)　失代偿　　HCC死亡或OLT A组：　67% 19% 29% 21% B组：　100% 0 22% 13% P值：　<0.001 <0.001 NS NS B组有３例HBsAg血清转换 B组５年期间ALT持续正常 两组无一例发现对ADV－R P.lampertico,et al. From 2006 AASLD 研究结论： HBeAg(-)的肝硬化患者发生LAM耐药后，在基因耐药阶段加用ADV联合治疗５年，可有效预防临床失代偿的发生，但不能阻断HCC的发生 P.lampertico,et al. From 2006 AASLD ETV关键性研究中肝纤维化患者的疗效 3期临床设计 ETV 0.5 mg (n=354) ETV 0.5 mg (n=325) ETV 1 mg (n=141) LVD 100 mg (n=355) LVD 100 mg (n=145) LVD 100 mg (n=313) 基线肝活检 48周肝活检 中重度肝纤维化或肝硬化患者数† 46 47 51 57 23 21 245 初治 HBeAg (+) (022) 初治 HBeAg (–) (027) LVD-失效* HBeAg (+) (026) *LVD-ref = lamivudine refractory †Advanced Liver Fibrosis defined as Ishak score of 4–6 所有这些关键性研究，包括022、027、026研究的患者，在基线入组时和治疗48周各做一次肝活检，评定肝纤维化或肝硬化程度。 现在，我们对基线时表现为中重度肝纤维化/硬化患者(Ishak评分：4–6)进行亚组分析，评估ETV或LVD治疗48周后与基线时相比纤维化的改善情况。 初治患者肝纤维化改善* 48周全部患者及亚组分析 Ishak评分 *Improvement = improvement in Ishak score:≥1-point decrease from baseline; worsening: ≥-1-point increase from baseline †Patients with evaluable biopsy at baseline and Week 48 改善* 无变化* 恶化* 总病人群 肝纤维化和肝硬化病人群 总病人群 肝纤维化和肝硬化病人群 治疗48周时再次进行肝活检，用Ishak评分评定患者肝纤维化改善与否。 Ishak评分较基线值减分>=1分视为改善，增加>=1分视为恶化。 左边是e抗原阳性患者，右边是e抗原阴性患者，纵坐标是患者比例。 57% HBeAg(+)和59% HBeAg(-)ETV治疗的中重度肝纤维化/硬化患者Ishak评分获得改善；中重度肝纤维化/肝硬化患者中，观察发现，不管是HBeAg(+)还是HBeAg(-)，ETV治疗组获得Ishak评分改善或不变的患者比例均高于LVD治疗组。 LVD失效患者肝纤维化改善* 48周全部患者及亚组分析 Ishak评分 *Improvement = improvement in Ishak score: ≥1-point decrease from baseline; worsening: ≥ 1-point increase from baseline †Patients with evaluable biopsy at baseline and Week 48 患者比例％ 治疗48周时再次肝活检，用Ishak评分评定肝纤维化情况。 可以看到，43%的LVD失效中重度肝纤维化/硬化患者接受ETV治疗后Ishak纤维化评分获得改善；LVD失效中重度肝纤维化/硬化患者中，观察发现，ETV治疗组获得Ishak纤维化改善或不变的患者比例高于LVD组 恩替卡韦治疗肝纤维化患者: 48周 恩替卡韦III期试验: ETV-022, ETV-027, ETV-026 Simsek H, et al. EASL 2006. Abstract 513. 57 49 59 53 35 28 31 18 6 2 5 8 17 8 24 0 20 40 60 80 100 ETV (n = 46) 数据缺失 恶化 无变化 改善 LAM (n = 47) 患者比例 HBeAg 阴性 HBeAg 阳性 肝纤维化或肝硬化的初治患者 ETV (n = 51) LAM (n = 57) 43 33 35 29 0 19 22 19 ETV (n = 23) LAM (n = 21) 0 20 40 60 80 100 患者比例 肝纤维化或肝硬化的拉米夫定失效患者 Advanced fibrosis, Ishak fibrosis score of 4, 5 or 6; fibrosis improvement, ≥ 1 point decline in Ishak fibrosis score from baseline; fibrosis worsening, ≥ 1 point increase in Ishak fibrosis score from baseline. 改善 这是博路定022，027，026研究中，肝纤维化患者的分层研究汇总数据。绿色代表纤维化评分有改善，灰绿色代表无变化（没有进展），红色代表情况恶化，深灰色是数据缺失的病人。 左边是核苷初治患者，无论是e抗原阳性还是e抗原阴性患者，博路定组“情况改善”和“无变化”的患者比例都高于拉米夫定组，恶化的患者比例也要低于拉米夫定组。 右边是LVD失效患者的026研究分层，一样可以看到于左侧相同的结论。 所以博路定治疗肝纤维化患者48周，组织学改善优于LVD。 核苷初治, HBeAg阳性的肝硬化患者疗效 组织学改善 76 72 67 62 HBV DNA < 300 copies/mL 96 67 59 36 ALT ≤ 1 x ULN 60 68 52 60 HBeAg 血清学转换 32 21 30 18 Study 022 比例 ETV LVD 48周 肝硬化 N = 25 Total N = 354 肝硬化 N = 27 Total N = 355 核苷初治, HBeAg阴性肝硬化患者疗效 组织学改善 74 70 54 61 HBV DNA < 300 copies/mL 95 90 57 72 ALT ≤ 1 x ULN 79 78 57 71 Study 027 比例 ETV LVD 48周 肝硬化 N = 19 Total N = 325 肝硬化 N = 28 Total N = 313 LVD失效, HBeAg阳性的肝硬化患者疗效 组织学改善 50 55 22 28 HBV DNA < 300 copies/mL 21 19 0 1 ALT ≤ 1 x ULN 50 61 11 15 Study 026 比例 ETV LVD 48周 肝硬化 N = 14 Total N = 141 肝硬化 N = 9 Total N = 145 乙肝肝硬化甲胎蛋白持续升高者应慎用恩替卡韦 原发性肝癌患者应慎用恩替卡韦 肝癌高发人群应慎用恩替卡韦 对HBV合并HIV感染的患者不推荐使用恩替卡韦,否则将引起HIV耐药 LDT2年临床结果预测 替比夫定24周时HBV DNA PCR检测不到者2年数据分析 国际的1年临床研究显示： 替比夫定等抑制乙肝病毒的疗效 数据源于不同的研究，非直接对照 (不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法) 1. HEPSERA® Prescribing Information 2. ENTECAVIR® Prescribing Information 3. TELBIVUDINEe® Prescribing Information 4. Lau et al. N Engl J Med. 2005;352:2682-2695 5. Marcellin et al. N Engl J Med. 2004;351:1206-17. HBV DNA下降值 Log10 1 2 2 3 4,５ -3.6 -5.4 -6.9 -6.5 -4.5 -3.7 -4.5 -5 -5.2 -4.1 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 阿德福韦酯 拉米夫定 恩替卡韦 替比夫定 PegIFN HBeAg+ 阳性 HBeAg- 阴性 ≥ 中国的1年临床研究显示： 替比夫定等抑制乙肝病毒效果 数据源于不同的研究，非直接对照 (不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法) * 包含HBeAg阳性和阴性患者 1. Zeng MD, Mao YM, Yao GB, et al. Hepatology. 2006;44:108-116. 2. 博路定说明书（中国的临床试验结果）. 3. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 180 HBV DNA下降的值 Log10 1 2 3 * 2 HBeAg阳性和阴性 -4.5 -5.5 -5.9 -6.3 -4.8 -5.5 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 阿德福韦酯 拉米夫定 恩替卡韦 替比夫定 HBeAg+ 阳性 HBeAg- 阴性 ≥ 中国的1年临床研究显示： 替比夫定等HBeAg血清转换率 HBeAg 血清转换, % 1 2,3 2 3 数据源于不同的研究，非直接对照 (不同的人群, 基线值, HBV DNA检测方法) 1. Zeng MD et al. Hepatology. 2006;44:108-116 2. Yao GB et al. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(suppl 2):A126. Abstract 174. 3. Hou JL et al. International Liver Congress. 2006. abstract 180. 25% 15% 18% 8% 0 5 10 15 20 25 30 阿德福韦酯 拉米夫定 恩替卡韦 替比夫定 ≥ DNA病毒抑制是慢性乙性肝炎治疗的第一步， HBeAg血清学转换是HBeAg阳性患者停药的重要指征 标志物 HBeAg阳性慢乙肝 开始治疗 Anti-HBe 出现 HBV DNA 下降 ALT 复常 HBeAg 转阴 PCR 检测不到 HBsAg 转阴 HBeAg阴性慢乙肝 开始治疗 HBV DNA 下降 肝脏 炎症反应和纤维化 治疗目标 预防肝硬化 预防肝衰竭 预防肝癌 提高生存率 改善生活质量 Slide presented byProf. N Naoumov, EASL 2006 ALT 复常 美国消化协会 最新修订的慢性乙型肝炎治疗规范肝硬化患者治疗 可治疗或观察 最好用恩替卡韦或阿德福韦酯 替比夫定 恩替卡韦或阿德福韦酯为一线药物 替比夫定 需长期治疗， 可能需要用联合治疗** 拉米夫定或恩替卡韦，加阿德福韦酯联合治疗#替比夫定 需长期治疗 等候肝移植 代偿 HBV DNA ≥2,000 IU/mL （ ≥ 104拷贝/ml） 肝硬化 失代偿 HBV DNA <2,000 IU/mL （ < 104拷贝/ml） *虽无PegIFNα-2a 治疗肝硬化资料，但对早期代偿良好德肝硬化患者也可用 **与拉米夫定（或可能用恩替卡韦）和阿德福韦联合治疗在理论上有耐药发生率低的优越性 #无恩替卡韦治疗资料； PegIFNα-2a禁忌;拉米夫定（或可能恩替卡韦）和阿德福韦酯联合治疗在理论上较少发生耐药的优越性 乙肝治疗线路图概念 早期定期监测HBV DNA 开始治疗 评估HBV DNA 抑制程度 疗效的早期预测指标: 快速HBV DNA降低 So what does the Roadmap look like. How can we visualize it in a simple way. First the physician inititates therapy You look for Early Evidience of Efficacy or Early Evidencd of Lack of Efficacy through: Monitoring of the signposts Monitor for the signposts. Based on this monitoring the physician determines whether to conitnue the current regimen or to alter the regimen to improved the likelihood of a postive outcome. 乙肝治疗的线路图-范例 <1 log 下降 原发治疗失败 教育, 继续治疗 顺应性差 开始治疗 疗效的早期预测指征: 24周时HBV DNA水平 完全病毒学应答 部分病毒学应答 不充分的病毒学应答 12周时初始应答者(DNA 与基线相比下降>1 log) 乙肝治疗的线路图-范例 不改变治疗 且可延长随访间隔 开始治疗 加强随访/ 考虑调整治疗方案 联合用药或换药, 并缩短随访间隔 Week 24 is a key endpoint 肝硬化在抗病毒治疗中,虽HBV DNA测不到,ALT等项相对稳定,但反复出现并发症: 出血,感染,腹水,肝性脑病,肝肾综合症等;提示抗病毒疗效不佳。 可试联合抗病毒治疗:L+A, T+A 未抗病毒治疗者试用抗病毒治疗 抗炎保肝治疗 肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延缓肝纤维化的发展。 甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善生化学指标 。 肝硬化患者的治疗期限及治疗时监测 肝硬化患者应长期和终身(?)抗病毒治疗 选用安全性好的核苷类似物直至患者HBV DNA阴性，HBsAg消失为止 治疗时应按1-3个月进行1次监测 治疗前和治疗过程中监测肾功能 丙肝肝硬化抗病毒治疗 代偿期：干扰素+利巴维林 失代偿期：利巴维林+金刚乙胺 或+甘草甜素类、苦參素类? 利巴维林+治疗丙肝的核苷类药物? + PI? 二、控制活动性急性出血及早期再出血 药物治疗 气囊压迫术（三腔两囊管） 内镜治疗 抗生素的应用 多首选喹诺酮类，持续7-10天，开始静脉用药后口服维持。 介入治疗 急症手术 治疗肝硬化急性出血的Meta-分析 0.0 －0.10 －0.20 ＋0.10 a)更好 b)更好 控制24h内急性出血 643例患者 控制5天内急性出血 1273例患者 5天内的死亡率 843例患者 42天内死亡率 1085例患者 Pooled rate difference a).药物＋内镜治疗 b).单独内镜治疗 急性出血的治疗措施与原则 肝硬化消化道出血 1.最初评估 2.维持血容量稳定（心电监护与复苏） 3.开始应用止血药物＋抗生素 EVL或EST 继续药物治疗 必要时剂量加倍 出血控制 继续药物治疗5天 失败 出血控制 考虑TIPS 或外科分流手术 肝移植 预防再出血 急性出血期的药物治疗 降低PVP、抑制胃酸分泌和改善凝血机制等综合治疗为主。 应注意抗感染 （一）降低PVP 1.血管收缩剂：血管加压素、生长抑素和β-受体阻滞剂三种。 1）血管加压素（VP）及类似物：垂体后叶素，含VP和催产素，副作用较大，心脑血管疾病或孕妇等慎用。单用或联合用药，0.2~0.4u/min静滴，12~24h奏效后可减半量，再用8~12h停药，最大剂量0.8u/min。 2）生长抑素类 生长抑素(Somatostatin)和施他宁(Stilamin)：首剂250ug静注，250ug/h持续滴注，可用注射泵，也可前24h每6h加注250ug。 善得定(Sandostatin)：首剂100~200ug静推，25ug/h静滴，或每6h静注100ug，出血严重者2h后可加注一次，总量800ug/d，出血停止后，维持1~3d，可改100ug皮下注射，每日2次。 3）β-受体阻滞剂：主要预防出血和再出血，不用于急性出血。 2.血管扩张剂：急性消化道大出血时，一般不单独使用，和血管收缩剂联合使用，低血容量及所致休克禁用。 　常用药物：硝酸甘油、消心痛、异山梨醇-5-单硝酸酯、酚妥拉明和硝苯吡啶等。 （二）抑制胃酸分泌 1.H2受体阻滞剂：门脉高压性胃病（PHG）占肝硬化上消化道出血的21~59%，门脉高压性肠炎（HU）约11.3~26.5%。 可提高胃pH值，保护胃肠粘膜、促进血凝达到止血作用。常用药物： 1）法莫替丁（高舒达、信法丁），20mg静脉滴注，每日2次。 2）西米替丁（Cimetidine，甲氰咪呱），400mg静脉滴注，4~6h1次，总量不超过2400mg/d。 副作用：头痛、头晕、肌痛、嗜睡、腹泻、恶心、呕吐等。 2.质子泵抑制剂（奥美拉唑Omeprazol，洛赛克Losec）20~40mg静脉注射，2次/d。 （三）改善凝血功能 1.       促凝血药物： 1）维生素k1 10mg，静注或肌注，Bid。 2）6-氨基己酸 4~6g，5%G.S或N.S稀释，12~30分钟滴完，血尿、DIC和栓塞性血管疾病禁用。 3）止血芳酸 静脉点滴0.4~0.8。 4）立止血 1ku加生理盐水10ml，静注，然后3~5ku加入葡萄糖500ml，静点，qd。 5）凝血酶原复合物 1000u静滴。 2.输新鲜全血、血浆或血小板。 3.抗凝物质处理? 肝硬化常有类肝素样抗凝物质产生，致凝血酶时间延长，可用鱼精蛋白对抗。常用25~50mg加入葡萄糖溶液20ml或加入250ml葡萄糖溶液中使用。 (四)局部止血药物 1）去甲肾上腺素 以冰生理盐水制成，8mg/100l，每次40~60ml口服或胃管。 2）凝血酶 1000~6000IU，口服或内镜局部喷洒。 3）孟氏液 5ml加入N.S100ml，胃管内喷洒，每次30~50ml，不能口服。可引起胃及下腹部痉挛性疼痛、干呕、呕吐、便意等。 （五）用药方案（中、大出血） 去甲肾上腺素 /垂体后叶素 /6-氨基己酸 /甲氰咪呱 孟氏液 /VitK1 /止血芳酸 /法莫替丁 凝血酶 /善得定 /法莫替丁 / VitK1 /凝血酶原复合物 凝血酶 /法莫替丁 /洛塞克 /立止血 /凝血酶原复合物 /全血 其他：云南白药等 三腔二囊管的应用 活动性急性出血期 尽量坚持抗病毒治疗 如无法继续抗病毒治疗,暂停不要超过4周（可碾成粉状）? 如干扰素应更换成核苷类药物? 第二届门脉高压国际会议制定控制出血失败的定义： 6小时内： （1）输血4单元以上； （2）收缩压不能在原基础上提高20mmHg，达到70mmHg以上和/或脉率不能降到100次/min以下或在原基础上下降20次/min。 6小时外： （1）呕血； （2）每隔1小时连续2次测定血压比6小时血压下降≥20mmHg或脉率快20次/min； （3）在原来输血基础上，如果增加Hb＞1g/dl，Hct＞27%，需要2个以上单位的血。 三、预防再出血 内镜治疗 药物治疗 介入：栓塞、 TIPS 、BRTO (balloon-occluded retrograde transvenous obliteration 经静脉球囊导管逆行胃底静脉闭塞术) 外科分流手术 对乙肝、丙肝肝硬化失代偿有条件者(病毒指标阳性)要进行持久抗病毒治疗 不同预防再出血处理措施对再出血率与死亡率 影响的随机试验结果 注：EST:内镜下硬化剂治疗；EBL:内镜套扎治疗；ISMN:5-单硝酸异山梨醇 酯；TIPS:经颈静脉肝内门－体分流术；DSRS:远端脾－肾分流 预防再出血的方法与原则 近期食管静脉曲张出血 肝硬化 Child-Pugh C级 肝硬化 Child-Pugh A级或B级 EBL+β受体阻滞剂;±硝酸酯类 检测基础HVPG 对拟做肝移植者 可考虑TIPS β受体阻滞剂±硝酸酯类；±EBL 1－3月后复测HVPG HVPG下降<20％ HVPG下降≥20％ 不考虑肝移植者 行EBL 考虑肝移植者 行TIPS 远端脾－肾 置管小直径 移植物的门 腔内分流 外科手术治疗 外科手术方式：分流术、断流术、断流和分流联合手术等。 肝移植 国外肝移植病种构成 Wiesner RH 4831 例肝移植统计 Chart1 21.6 19.5 12 6.1 10.9 9.9 5 5.4 3.3 1.7 4.6 Sheet1 Alcohol 21.6 Hepatitis C 19.5 Cryptogenic 12 Hepatitis B 6.1 PBC 10.9 PSC 9.9 Autoimmune 5 FHF 5.4 Metabolic 3.3 Other 1.7 Malignant 4.6 100 Sheet1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Sheet2 Sheet3 1.核苷类药物治疗能通过抑制HBV DNA，达到延缓疾病进展的目标。 2.Liaw等报道的4006研究涉及651例肝硬化和肝纤维化患者，患者按照2：1的比例接受拉米夫定100mg或者安慰剂的治疗。试验主要终点为疾病进展，即新发肝脏失代偿、肝细胞癌、自发性腹膜炎、食管静脉曲张出血、或由于肝脏疾病导致的死亡。 3.研究现实核苷类药物治疗能延缓疾病进展。3年结果显示未发生耐药的患者仅9%疾病进展，安慰剂对照组为21％。 这是另外一项拉米夫定长期治疗肝硬化患者的研究。入选59名被诊断为慢性乙肝肝硬化的患者，ALT≥2ULN， 获得全部病毒学应答患者的无疾病生存率明显高于没有获得病毒学应答的患者和产生病毒学反弹的患者(时序检验 P=0.001)。 耐药发生降低了肝硬化患者的生存时间。 所有这些关键性研究，包括022、027、026研究的患者，在基线入组时和治疗48周各做一次肝活检，评定肝纤维化或肝硬化程度。 现在，我们对基线时表现为中重度肝纤维化/硬化患者(Ishak评分：4–6)进行亚组分析，评估ETV或LVD治疗48周后与基线时相比纤维化的改善情况。 治疗48周时再次进行肝活检，用Ishak评分评定患者肝纤维化改善与否。 Ishak评分较基线值减分>=1分视为改善，增加>=1分视为恶化。 左边是e抗原阳性患者，右边是e抗原阴性患者，纵坐标是患者比例。 57% HBeAg(+)和59% HBeAg(-)ETV治疗的中重度肝纤维化/硬化患者Ishak评分获得改善；中重度肝纤维化/肝硬化患者中，观察发现，不管是HBeAg(+)还是HBeAg(-)，ETV治疗组获得Ishak评分改善或不变的患者比例均高于LVD治疗组。 治疗48周时再次肝活检，用Ishak评分评定肝纤维化情况。 可以看到，43%的LVD失效中重度肝纤维化/硬化患者接受ETV治疗后Ishak纤维化评分获得改善；LVD失效中重度肝纤维化/硬化患者中，观察发现，ETV治疗组获得Ishak纤维化改善或不变的患者比例高于LVD组 这是博路定022，027，026研究中，肝纤维化患者的分层研究汇总数据。绿色代表纤维化评分有改善，灰绿色代表无变化（没有进展），红色代表情况恶化，深灰色是数据缺失的病人。 左边是核苷初治患者，无论是e抗原阳性还是e抗原阴性患者，博路定组“情况改善”和“无变化”的患者比例都高于拉米夫定组，恶化的患者比例也要低于拉米夫定组。 右边是LVD失效患者的026研究分层，一样可以看到于左侧相同的结论。 所以博路定治疗肝纤维化患者48周，组织学改善优于LVD。 ≥ ≥ ≥ So what does the Roadmap look like. How can we visualize it in a simple way. First the physician inititates therapy You look for Early Evidience of Efficacy or Early Evidencd of Lack of Efficacy through: Monitoring of the signposts Monitor for the signposts. Based on this monitoring the physician determines whether to conitnue the current regimen or to alter the regimen to improved the likelihood of a postive outcome. Week 24 is a key endpoint