类风湿性关节炎的药物治疗

类风湿性关节炎 药物治疗 类风湿性关节炎 类风湿关节炎(Rheumatoid arthritis，RA)： 是一种病因不明的自身免疫性疾病，多见于中年女性，我国患病率约为 0.32-0.36% 主要表现： 以对称性、慢性、进行性多关节炎为特征，有时伴有多系统损害，关节滑膜慢性炎症、增生形成绒毛状突起，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等，造成关节软骨、骨和关节囊破坏，最终导致关节畸形和功能丧失 治疗目标 RA治疗的最终目标：防止和控制关节破坏，阻止功能丧失及减少疼痛。 完全缓解：以下症状消失： ① 活动性炎性关节疼痛症状 ②晨僵、疲劳 ③关节检查中发现滑膜炎 ④连续影像学资料提示骨关节进行性的影像学破坏 ⑤血沉（ESR）及C-反应蛋白（CRP）水平升高 治疗目标 一般治疗目标： 控制疾病活动、减轻疼痛、维持从事日常活动和工作的功能、尽可能地改善生活质量。 RA的治疗是一个不断反复的过程，需要 制定长期的诊疗， 药物治疗 非甾体抗炎药（NSAIDs） 用药时期：治疗初始药物 作用：具有止痛和抗炎的特性，可减轻关节疼痛和肿胀，并改进关节功能。 不足：不能改变疾病的进程或关节的破坏，不能单独用于RA。 非甾体抗炎药（NSAIDs） 治疗RA的主要NSAIDs 分类 半衰期（h） 最大剂量（mg） 每次剂量（mg） 服药次数（次/d） 丙酸类 布洛芬 1.8 2400 400-800 3 酮洛芬 3 200 50 3 萘普生 13 1500 250-500 2 苯乙酸类 双氯芬酸 2 150 25-50 3 吲哚乙酸类 4.5 150 25-50 3 舒林酸 18 400 200 2 吡喃羧酸类 依托度酸 7.3 1200 200-400 3 非酸性类 萘丁美酮 24 2000 1000 1 昔康类 吡罗昔康 50 20 20 1 氯诺昔康 4 16 8 2 美洛昔康 20 15 7.5-15 1 磺酰苯胺类 尼美舒利 2-5 400 100-200 2 昔布类 塞来昔布 11 400 100-200 2 依托考昔 22 120 120 1 抗风湿药物（DMARDs） 用药时期：①确诊后3个月内 ②具有持续性滑膜炎及关节破坏而未治疗者，应即刻开始 作用：可降低和防止关节破坏、保持关节完整性及其功能作用，并最终降低RA患者总治疗费用。 抗风湿药物（DMARDs） 改善症状药物：甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、柳氮磺吡啶、青霉胺、金诺芬、硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺 TNFα拮抗剂 ：依那西普、英夫利西单抗 生物制剂 白细胞介素拮抗剂：IL-1 、IL-6 抗CD20单抗： T细胞共刺激信号抑制剂 植物药制剂：雷公藤、白芍总苷、青藤碱 改善病情DMARDs 甲氨蝶呤（MTX）： 作用：可延缓影像学侵蚀，对疾病较重者有效 不良反应：口腔炎、呕吐、腹泻、脱发（服用叶酸或合用四氢叶酸可降低），肝酶升高（需定期监测肝功），肺毒性、淋巴细胞增生性疾病（罕见），潜在致畸作用 禁忌：肝病、肾损害、严重脑部疾患、酗酒 特点：高效、低毒、廉价，为新DMARD3疗效参考，治疗初期可开始使用 改善病情DMARDs 来氟米特： 作用：疗效等同于MTX 不良反应：肝酶升高、潜在致畸作用 禁忌：梗阻性胆道疾病、肝病、病毒性肝炎、严重免疫缺陷、未采取充分避孕（半衰期长）、使用利福平（增加血清浓度） 特点：可替代MTX单药或和MTX联合使用，半衰期长（肝肠循环引起，可达两年，可使用消胆胺树脂做清洗） 改善病情DMARDs 羟氯喹（HCQ）： 作用：能有效改善症状，单独用不能改善影像学损害，但早期使用对长期预后有显著影响。耐受良好。 不良反应：皮疹、腹部绞痛和腹泻 注意事项：需定期进行眼科检查（超过6mg/kg可增加视网膜损害） 起效时间：1-6个月 改善病情DMARDs 柳氮磺胺吡啶： 作用：起效快，可减缓RA影像学进展，耐受良好 不良反应：皮疹、腹部绞痛和腹泻 注意事项：从小剂量开始逐渐增加剂量，需定期进行实验室监测，治疗四个月未见效考虑更换药品。 起效时间：1个月后 改善病情DMARDs 环孢素A： 特点及适用范围：很少骨髓抑制，可用于病情较重或病程长及有预后不良因素的RA患者 注意事项：定期查血常规、血肌酐和血压 环磷酰胺： 特点及适用范围：用于重症患者，在多种药物治疗难以缓解时酌情试用 治疗RA的主要DMARDs 药物 起效时间（月） 常用剂量 给药途径 毒性反应 甲氨蝶呤 1-2 7.5-20mg/周 po、im、iv 胃肠道症状、口腔炎、皮疹、脱发、骨髓抑制、肝脏毒性、偶有肺间质病变 柳氮磺吡啶 1-2 500-1000mg tid po 皮疹、胃肠道反应、偶有骨髓抑制。对磺胺过敏者不宜腹泻、瘙痒、转氨酶升高、脱发、皮疹 来氟米特 1-2 10-20mg qd po 腹泻、瘙痒、转氨酶升高，脱发、皮疹 羟氯喹 2-4 200mg，bid po 偶有皮疹、腹泻。视网膜毒性 金诺芬 4-6 3mg，bid po 口腔炎、皮疹、腹泻、骨髓抑制。偶有蛋白尿 青霉胺 3-6 250-750mg po 皮疹、口腔炎、味觉障碍、蛋白尿 环孢素A 2-4 1-3mg.kg-1.d-1 Po 胃肠道反应、高血压、肝肾功能损害、齿龈增生及多毛等 环磷酰胺 1-2 1-2 mg.kg-1.d-1 400mg/2-4周 iv 恶心、呕吐、骨髓抑制、肝功损害、脱发、性腺抑制等 抗风湿药物（DMARDs） 改善症状药物：甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、柳氮磺吡啶、青霉胺、金诺芬、硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺 TNFα拮抗剂 ：依那西普、英夫利西单抗 生物制剂 白细胞介素拮抗剂：IL-1 、IL-6 抗CD20单抗： T细胞共刺激信号抑制剂 植物药制剂：雷公藤、白芍总苷、青藤碱 生物制剂 抗肿瘤坏死因子α（Anti-TNF α）：直接作用于类风湿疾病的关键致病因子——肿瘤坏死因子TNF。 依那普利（ etanercept）：1998年由辉瑞公司研发在美国上市，2010年3月在中国上市。 用法：25 mg/次，ih，biw OR 50mg/次qw 英夫利昔单抗 （infliximab ）：由Johnson&Johnson公司开发，1998年首次上市，2007年在中国上市，是中国最早上市的TNF单克隆抗体。 用法：3mg.天-1.次-1 第0、2、6周各一次，之后每4-8周1次 生物制剂 抗肿瘤坏死因子α（Anti-TNF α）： 特点：起效快、抑制骨破坏的作用明显、患者总体耐受性好。 不良反应：有注射部位反应或输液反应，可能有增加感染和肿瘤的风险，偶有狼疮样综合征及脱髓鞘病变 注意事项：用药前需进行结核筛查，排除活动性感染和肿瘤 抗风湿药物（DMARDs） 改善症状药物：甲氨蝶呤、来氟米特、羟氯喹、柳氮磺吡啶、青霉胺、金诺芬、硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺 TNFα拮抗剂 ：依那西普、英夫利西单抗 生物制剂 白细胞介素拮抗剂：IL-1 、IL-6 抗CD20单抗： T细胞共刺激信号抑制剂 植物药制剂：雷公藤、白芍总苷、青藤碱 植物药制剂 雷公藤： 作用：对缓解关节肿痛有效，是否减缓关节破坏缺乏研究。 用法用量：30-60mg/d 分三次饭后服用 不良反应：性腺抑制（主要）、皮疹、色素沉着、指甲变软、脱发、头痛、纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、骨髓抑制、肝酶升高、血肌酐升高 植物药制剂 白芍总苷： 作用：对减轻关节肿痛有效。 用法用量：600mg 每天2-3次 不良反应：较少，主要有腹痛、腹泻、纳差 DMARDs联合用药 ①对病情持续活动而单剂治疗无效的患者采用连续的“上台阶”方案。 ② 疾病早期即开始联合治疗，在病情取得满意控制后开始减药的“下台阶”方案。 目前两种方案存在争议 多种DMARDs联合使用效果更好，但不良反 应增加 较好方案：甲氨蝶呤+羟氯喹+柳氮磺吡啶 糖皮质激素 伴有血管炎等关节外表现的重症RA 不能耐受NSAIDs的RA患者作为桥梁治疗 其他治疗效果不佳的RA患者 伴局部激素治疗指征（如关节腔内注射） 适用情况 注意事项：小剂量、短疗程。需同时使用DMARDs，应 补充钙和维生素D。 作用：迅速改善关节肿痛和全身症状 总结 治疗目标：阻止病情发展，达到缓解 基本处置：对疾病活动性进行系统的常规的评估、病人的宣教、康复治疗、使用DMARDs、必要的局部或口服小剂量糖皮质激素、最低化疾病对个人的功能影响、对治疗方案强度的评估以及一般的健康支持。 参考文献： 1.《类风湿性关节炎的治疗指南》，国际ACR治疗委员会，继续医学教育 2005 年3月第19 卷第3期， 67-73. 2.《类风湿关节炎诊断及治疗指南》，中华医学会风湿病学分会，中华风湿病学杂志2010年4月第14卷第4期， 265-270.