乳糜泻临床研究进展

wcjd@wjgnet.com 世界华人消化杂志 2011年7月8日; 19(19): 2053-2057 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 文献综述 REVIEW 乳糜泻临床研究进展 李慕然, 刘艳迪, 李 文 李慕然, 天津市人民医院消化科 天津中医药大学 天津市 300121 刘艳迪, 天津市人民医院消化科 天津市 300121 李文, 天津市人民医院内镜中心 天津市 300121 作者贡献分布: 本文由李慕然综述; 刘艳迪与李文审校. 通讯作者: 李文, 主任医师, 300121, 天津市红桥区芥园西道190 号, 天津市人民医院内镜中心. drliwen@gmail.com 电话: 022-27559502 收稿日期: 2011-04-05 修回日期: 2011-05-16 接受日期: 2011-05-24 在线出版日期: 2011-07-08 Advances in clinical research of celiac disease Mu-Ran Li, Yan-Di Liu, Wen Li Mu-Ran Li, Department of Gastroenterology, Tianjin Peo- ple’s Hospital, Tianjing University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300120, China Yan-Di Liu, Department of Gastroenterology, Tianjin Peo- ple’s Hospital, Tianjin 300120, China Wen Li, Endoscopy Center, Tianjin People’s Hospital, Tian- jin 300120, China Correspondence to: Wen Li, Endoscopy Center, Tianjin People’s Hospital, 190 West Jieyuan Road, Hongqiao Dis- trict, Tianjin 300121, China. drliwen@gmail.com Received: 2011-04-05 Revised: 2011-05-16 Accepted: 2011-05-24 Published online: 2011-07-08 Abstract Celiac disease (CD) is a type of primary malab- sorption syndrome characterized by gluten in- tolerance and intestinal mucosal lesions. When genetically susceptible persons eat food con- taining gluten, their immune system responds by damaging or destroying intestinal villi to result in intestinal malnutrition. Depending on the degree of malabsorption, the symptoms of CD vary among individuals, ranging from no symptoms, few or mild symptoms, to many or severe symptoms. Some common symptoms of CD are diarrhea, abdominal pain and bloating. People with the disease may have other symp- toms outside the digestive tract. Blood marker tests and small intestinal biopsy can help make a clear diagnosis. The disease is common in North Europe, North America and Australia, but is rarely reported in China. In this article, we will review the prevalence, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis and treatment of CD. Key Words: Celiac disease; Gluten; Tissue transglu- taminase; Small intestinal biopsy Li MR, Liu YD, Li W. Advances in clinical research of celiac disease. Shijie Huaren Xiaohua Zazhi 2011; 19(19): 2053-2057 摘要 乳糜泻(celiac disease, CD)是患者对麸质不耐 受引起小肠黏膜病变为特征的一种原发性吸 收不良综合征. 当遗传易感者食用含有麸质 的食物后, 引起机体的免疫应答, 破坏小肠绒 毛, 引起小肠吸收不良. 依据吸收不良的程度, CD的症状有个体差异, 有的无症状或症状轻 微, 有的症状较重. 典型现为腹泻、腹痛、 腹胀等消化系症状, 也有的患者出现消化系外 症状. 血清标志物和小肠活检组织病理可 明确诊断. 此病在北美、北欧、澳大利亚发病 率较高, 在我国报道少见. 本文就CD的流行病 学、发病机制、临床表现以及诊断和治疗作 一综述. 关键词: 乳糜泻; 麸质; 组织转谷氨酰胺转移酶抗 体; 小肠活检 李慕然, 刘艳迪, 李文. 乳糜泻临床研究进展. 世界华人消化杂 志 2011; 19(19): 2053-2057 http://www.wjgnet.com/1009-3079/19/2053.asp 0 引言 乳糜泻(celiac disease, CD)又称麦胶性肠病(gluten- ous enteropathy)、非热带口炎性CD(non tropical sprue)、特发性脂肪泻(idiopathic sprue), 是患者 对麸质不耐受引起小肠黏膜病变为特征的一种 原发性吸收不良综合征. 本病患者对含麸质的 麦粉食物异常敏感, 当遗传易感者食用含有麸 质的食物后, 引起机体的免疫应答, 破坏小肠绒 毛, 引起小肠吸收不良, 出现一系列临床表现. 典型表现为腹泻、腹痛、腹胀等消化系症状, 也有的患者无明显临床症状或症状轻微, 有的 患者表现为胃肠道以外的症状. 所以临床上易 出现误诊和漏诊, CD患者往往需要很长时间才 www.wjgnet.com ® ■背景资料 过去认为乳糜泻 的发病具有明显 的地域分布和种 族差异, 初始认为 其仅发生于高加 索人, 随后认为大 多位于欧洲、北 美, 现研究表明该 疾病呈世界性分 布. 目前该病在中 国的发病状况还 不明晰, 了解这一 疾病, 提高诊断率, 及早治疗, 具有重 要的临床意义. ■同行评议者 邢建峰, 副教授, 西安交通大学医 学院 能被确诊. 目前CD尚未诊断的病例(在水底)远 远要多于已诊断的病例(水面上的), 流行病学具 有“冰山” 特征. 但随着血清学、基因检测、 小肠活检组织检查等手段的发展, 对高危患者 进行筛查和早期诊断越来越受到重视. 此病在 北美、北欧、澳大利亚发病率较高, 在我国报 道少见, 目前我国对CD的认识不足, 本文就CD 的流行病学、发病机制、临床表现以及诊断和 治疗作一综述. 1 流行病学 过去认为CD的发病具有明显的地域分布和种 族差异, 初始认为其仅发生于高加索人, 随后认 为其地理分布大多位于欧洲、北美, 大规模的 统计表明欧洲和美国人群CD的发病率为0.5% -1.0%[1,2]. 最新流行病学资料显示瑞典成人CD的 发病率为1.6%[3]. 在世界的其他地区如伊朗、印 度依然可见, 表明该疾病呈世界性分布. 最近在 北印度的流行病学调查显示确实有CD的存在. 一项在卢迪亚纳4 347名3-17岁在校学生中进行 的调查显示, CD的发生率为0.32%[4]. 在我国小麦为主要谷物之一, 为人们主要 食物来源之一. 我国CD报道的病例较少, 且缺乏 相关的流行病学资料. 江苏学者[5,6]搜集78例患 者, 其中73例腹泻型肠易激综合征患者, 5例1型 糖尿病患者, 取血分别测定CD血清标志物抗麦 胶蛋白抗体(IgG-AGA)和抗组织转谷氨酰胺酶 抗体(IgA-tTGs), 结果发现有6例IgG-AGA阳性 (7.7%), 2例IgA-tTGs阳性(2.6%), 两种抗体均为 阳性者1例. 6例血清标志物阳性患者均拒绝行 十二指肠活检进一步确诊, 而选择去麸质饮食 治疗. 随访发现1例患者腹泻停止、体质量增加, 其他患者体质量不再减轻, 从而得出结论: 对I 型糖尿病和腹泻型肠易激综合征患者通过CD 血清标志物的检测提示 中国江苏地区可能存 在CD患者[5,6]. 李明等[7]对长期慢性腹胀腹泻、 具有CD症状的147例患者进行7种自身免疫性 抗体检测, 发现IgG-AGA和IgA及抗肌内膜抗体 IgA(EMA-IgA)阳性率分别为64.3%、53.6%、 32.1%, 在部分抗体检查结果阳性并进行小肠黏 膜活检的10例患者中, 检测到不同程度的黏膜 绒毛萎缩变化. 浙江学者对62例患者行胶囊内 镜和十二指肠活检以及去麸质饮食报道了4例 CD患者, 但未进行血清抗体检测[8]. 同样提示在 中国存在CD的患者. 随着对该病认识的逐步深入和诊断技术的 2054 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 世界华人消化杂志 2011年7月8日 第19卷 第19期 完善, 发现CD的患病率比实际想象的高, 且分布 广泛, 因而得到了人们的广泛关注. 现在认为世 界范围内受累及的人数可达1/300-1/800, 与现 在所诊断的患者例数相差甚远, 这就如同冰山 一角. 2 发病机制 麸质麦胶蛋白食物是CD的致病因素, 个体的遗 传易感性、免疫反应和外界环境因素等共同作 用导致患者的肠道黏膜损伤. 2.1 遗传因素 研究表明CD很明显与遗传因素 有关[9], CD与位于6号染色体的HLAII型D区的 HLA-DQ2和HLA-DQ8密切相关. CD患者中含 有HLA-DQ2者高达95%(由DQA1 0501, B1 02 基因编码), 其次是HLA-DQ8分子表达(由DQA1 0301/DQB1 0302基因编码). 这些HLA-DQ2或 HLA-DQ8分子表达对于疾病发生虽不是决定性 的, 但却是必要的. 2.2 免疫因素 CD患者小肠黏膜固有层及表层细 胞间主要是TCD8淋巴细胞较正常人增多2-6倍, 这些细胞可分泌细胞毒素如干扰素等调控细胞 间HLA抗原以损伤细胞. 此外免疫球蛋白IgA增 高, 血浆中抗麦胶蛋白的IgA及IgG抗体增多. 肠 腔分泌物中有60%可以发现抗脂肪泻抗体. 此外 麦胶蛋白含有8个氨基酸的序列与人肠道腺病 毒的EIB蛋白的序列相同, 因而两者有共同抗原 性. 临床上血清学也证实本病患者在病前有过 腺病毒(Ad-12)感染的百分率很高. 因此服麦胶 蛋白后数小时即出现过敏反应发生腹泻. 2.3 酶缺乏因素 正常小肠黏膜层中有一种特殊 的多肽水解酶. 可以水解麦胶蛋白使其分解成 更小的分子而失去毒性. 当发病时此酶减少, 但 经过治疗病情好转后此酶即恢复正常, 再患病 时又可减少, 因此两者的因果关系尚难肯定, 须 进一步研究. 美国研究者报告, 初步动物和体外 研究提示, 一种酶的结合物能够引起CD患者达 到膳食麸质的胃消化. 这种酶产品由从大麦发 芽的种子提取的谷氨酰胺特异性内切蛋白酶和 从鞘氨醇荚膜提取的脯氨酰基内肽酶构成. 研 究者在体外系统建立了去毒全麦面包麸质制品, 两种酶的重量1∶1似乎最大化他们的协同作用, 研究组发现这种结合对麸质胃消化大鼠模型有 效, 结果表明这些酶有胃效应, 在进入小肠之前 能够解毒麸质. 研究者认为, 通过结合这两种有 互补底物活性的酶, 可能会增加摄入麦质的安 全阈值, 从而改善患者的高度限制膳食负担[10]. www.wjgnet.com ■相关报道 对I型糖尿病和腹 泻型肠易激综合 征患者通过乳糜 泻血清标志物的 检测, 提示中国江 苏地区可能存在 乳糜泻患者. 李慕然, 等. 乳糜泻临床研究进展 2055 www.wjgnet.com 2.4 环境因素及其他 对于CD的发病, 除含麸质饮 食的因素外, 可能夹杂有其他环境因素. 研究发 现麸质摄入的量和开始时间会影响CD的发病[11]. 一项前瞻性研究结果显示, 反复轮状病毒的感染 可增加遗传易感儿童自身免疫性CD的风险[12]. 3 临床表现 作为一种多因素疾病, C D的临床表现具有多 样性. 婴幼儿主要表现为腹胀、腹痛、慢性腹 泻、脂肪泻、便秘、呕吐、体质量下降以及 易激惹, 可出现营养不良、身材矮小、发育迟 缓、牙釉质发育不良. 在成人活动性或典型性 CD常见消化系统症状表现为恶心、呕吐、厌 食、腹胀、腹泻. 相当一部分患者过去被诊断 为肠易激综合征. Ford等[13]对纳入全球范围内 2 978例受试者(其中1 052例为IBS患者)的7项研 究进行的1篇系统综述发现, IBS组中3%的患者 和对照组中0.7%的受试者上皮膜抗原(epithelial membrane antigen, EMA)或组织谷氨酰酶(tissue turn glutamyl enzyme, tTG)抗体阳性, 或二者均 为阳性; 在对5项研究的独立分析中, IBS患者 中的3.6%(952例患者中的34例)和对照组中的 0.7%(798例受试者中的12例)检测为EMA、抗麦 胶蛋白抗体或tTG阳性, 且小肠活检显示CD证 据. 土耳其一项研究, 对符合罗马Ⅲ的IBS 患者进行CD筛查, 发现100个IBS患者中有2例最 后确诊为CD[14]. 最近的研究显示, 相当多的患者没有明显 的消化系症状, 或者表现为肠外症状, 或者为无 明显症状的隐性患者[15]. 消化外症状可表现为 不明原因的缺铁性贫血、乏力、骨关节疼痛、 关节炎、骨质疏松、抑郁或焦虑、手足麻木、 低钙抽搐、口腔溃疡、疱疹性皮炎. 研究显示 尽管CD患者和他们的亲属、配偶比较变态反应 的反应率没有显著差异, 但CD患者中的特应性 皮炎似乎更常见[16]. 女性患者还可表现为月经稀 少, 过早停经及不孕. 瑞典一项基于人群的流行 病学研究显示, 虽然患有CD的妇女可以正常生 育, 但其在诊断CD后的2年后其生育能力下降[17]. 患有CD的患者可能同时患有其他免疫系统 疾病, 包括: 1型糖尿病、自身免疫性甲状腺疾 病、自身免疫性肝炎、风湿性关节炎、Addison 病. 瑞典专家大规模队列研究表明CD患者患肺 结核、肝病、Addison's病、缺血性心脏病的风 险增高[18-21]. 研究还发现, 在儿童时期患CD, 成 年以后患1型糖尿病的几率明显增加[22]. 患CD的 患者住院期间流行性感冒的几率增加[23]. 4 血清学抗体测定 4.1 EMA IgA EMA IgA是一种针对人和猴组织 中平滑肌细胞外基质的抗体, 其靶抗原是一种 tTG. 近来证实此酶为CD的自身抗原. 过去常以 抗麦胶蛋白(或谷蛋白)抗体和抗网硬蛋白抗体 作为麦胶蛋白敏感性肠病试验诊断指标, 而近 来发现EMA IgA对CD的诊断特异性更高. 具有 CD遗传倾向的患者摄入谷蛋白, 可产生EMA IgA. 新近资料研究表明EMA IgA对诊断CD疾病 有着较高的特异性和敏感性[24]. 4.2 tTG tTG广泛存在于多种细胞和组织中, 参 与细胞生长、分化、受体介导的胞吞作用、细 胞粘连及伸展、损伤修复和凋亡, 在结构和功 能上属于与钙依赖性酶相关家庭, 是CD患者主 要的自身抗原, 为抗肌内膜抗体所识别. tTG抗 体有IgA和IgG两种亚型, IgA ELISA可定量检 测tTG抗体水平. IgA tTG抗体检测已广泛应用 于CD患者的筛选, 具有较高的敏感性和特异性. 避免了EMA IgA检测费时、费力、费用偏高以 及结果需主观判断的缺点, 现已广泛应用于临 床. Parizade等[25]对116例1-17岁的儿童进行CD 的5种抗体进行比较, tTG IgA Celikey(Phadia公 司)的敏感性为94.1, 特异性为87.1, 显示tTG IgA Celikey试剂盒为检测CD最有效的血清学检测 方法. Hill等[26]研究用Celikey试剂盒检测CD患者 tTG抗体水平均>30 U/L, 其阳性率为100%, 提示 血清tTG抗体的测定可以用来诊断CD, 而不必 一定行小肠活检来确诊. 新近资料研究表明tTG IgA抗体对诊断CD疾病有着较高的特异性和敏 感性[24]. Bazzigaluppi等[27]研究表明tTG抗体的血 清浓度和严重的肠黏膜损伤有关. 4.3 抗麦胶蛋白 抗麦胶蛋白(AGA)是针对麸蛋 白产生的抗体, 麸蛋白是麸质的主要蛋白成分. AGA有IgA和IgG两种亚型, 曾是诊断CD的指标 之一. AGA的敏感性和特异性中等, IgA的特异 性较IgG稍高. 高滴度AGA较低滴度诊断CD更 可靠. 连续检测血清AGA可观察患者的治疗效 果和顺应性. 经去麸质饮食治疗后AGA滴度降 低, 受麸质激发后则升高. 许多正常人和患有其 他原因所致胃肠道炎症的患者也可能阳性, 故 其应用相对于前二者较少. 4.4 抗肌动蛋白抗体 IgA AAA ELISA测定对伴 绒毛萎缩的CD的诊断敏感性和特异性分别为 80%和85%, 显示IgA AAA是CD患者肠道黏膜 ■应用要点 血清学、基因检 测、小肠活检组 织检查等手段的 发展可帮助临床 对乳糜泻的早期 诊断. www.wjgnet.com 2056 ISSN 1009-3079 (print) ISSN 2219-2859 (online) 世界华人消化杂志 2011年7月8日 第19卷 第19期 损伤的可靠标志物[28]. Bazzigaluppi等[27]研究表 明当CD患者黏膜损伤较重时, 可能检测不到IgA AAA, 和tTb-Ab相比, 不能用于CD的筛查, 如果 当患者因某种原因不能行小肠活检时, IgA AAA 阳性可以作为对CD的支持诊断. 5 HLA基因检测 含有HLA等位基因DQ2或DQ8者, CD患病风险 增高, 对新生儿和高危人群进行基因检测可能 有助于CD的筛选. 6 小肠活检 小肠活组织标本病理检查是诊断CD的金标准. 内镜检查是获得小肠黏膜最简便的方法. 内镜 的特征性发现包括: 圆齿状皱襞, 裂沟或镶嵌样 图像; 皱襞平坦; 大量充气时, 皱襞变小和/或消 失. 活检可取自十二指肠的第二或第三部分. CD 多累及近端小肠的黏膜, 随着向远端小肠延伸 病变逐渐减轻, 尽管在严重病例, 病变会累及回 肠. 近端肠道的病变程度主要依赖于疾病的严 重程度. 因此可以常规内镜活检结果代替小肠 镜空肠黏膜活检. 在静止期病例, 近端损伤可能 很轻微, 在空肠中段组织学检查轻度异常或基 本正常. 在一些病例中可以观察到胃和直肠黏 膜的异常. 偶尔地, 十二指肠/空肠上段的病变会 呈灶性分布, 因此, 对于那些在第1次活检时所 有3个标本组织学检查都正常, 而血清学检测阳 性的患者应立即进行第2次活检. 赵琴玥等[29]综 述目前对于不愿意接受传统胃镜及活组织检查 的CD患者来说, 胶囊内镜可能成为一种重要的 检查手段. CD的小肠活检特征包括: 绒毛部分或完全 萎缩; 隐窝增生; 上皮内淋巴细胞或浆细胞浸润. 按Marsh分类, 小肠损害分4期: 0期, 病变侵及黏 膜层; 1期, 上皮内淋巴细胞数目增加, 固有层出 现淋巴细胞; 2期, 隐窝增生伴绒毛萎缩; 3期, 全 部绒毛萎缩. 患者经去麸质饮食治疗几周后, 小 肠黏膜表现开始改善, 特征性损害完全缓解并 恢复正常结构可能需要1年. 单纯绒毛萎缩也可 见于一些其他胃肠道疾病, 但EMA和tTG抗体很 少见于这些疾病. 牛奶不耐受、热带口炎性腹 泻、放射损伤、化疗药物导致的腹泻、移植物 抗宿主疾病、慢性缺血、贾第鞭毛虫病、克罗 恩病、自身免疫性肠病、肠病相关T淋巴细胞 淋巴瘤、胃肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、重度营 养不良、佐-埃综合征、难治性口炎性腹泻、胶 原性结肠炎等疾病的黏膜变化与CD类似. 7 治疗 7. 1 饮食疗法 最关键的问题是CD患者需终生无 麸质饮食(gluten-free diet, GFD). 食物应去除小 麦、大麦、黑麦. 虽然燕麦对CD患者无害, 但市 售燕麦中可能会有其他谷类, 因而在许多国家 都不提倡食用. 麸质除了存在于这些食物中, 也 存在于某些药物、维生素及润唇膏中, 应特别 注意其隐匿来源. 如将面粉中的麸质去掉, 剩余 的淀粉并无“毒性”, 患者可以食用. 玉米、大 米、豆类、肉类、鱼、牛奶、蔬菜、水果、土 豆、红薯等制品不含有麸质, 可以食用. 经过饮 食治疗, 一般3-6 wk症状开始明显好转, 腹泻减 少体质量增加. 研究表明, 严格的GFD可明显降 低临床症状及并发症的发生, 使该病高危人群 的发病率及病死率接近一般人群. 7.2 对症治疗及支持疗法 除饮食治疗以外, 支持 疗法亦很重要, 注意高营养高蛋白饮食, 补充各 种维生素(B1、B12、A、D及叶酸)纠正水电解 质失衡, 必要时输血. 7.3 激素治疗 对少数难治性CD患者饮食治疗无 效, 极度衰弱以及不耐受GFD的患者, 可以考虑 用肾上腺皮质激素治疗. 开始剂量每天泼尼松 (强的松)30-40 mg清晨顿服, 以后逐渐减量直至 少量维持. 8 结论 传统观念认为, CD是一种主要累及胃肠道的少 见病, 但随着对CD的深入了解, 显示CD是一种 由免疫机制介导的多系统疾病. CD在成人中, 常 持续数年甚至数十年得不到确诊, 其主要原因 是一方面患者症状不明显, 不急于求医, 有时腹 部症状轻微常被诊断为功能性胃肠道疾病, 许 多患者可能表现为胃肠道外症状, 另一方面我 们医务人员对此病缺乏足够的认识和研究, 欧 美以外的其他国家如亚洲国家的CD患病率比实 际想象的更高. 目前可用于CD诊断的血清学方 法也越来越成熟, 为CD高危人群筛查提供了基 础. 相信通过我们的努力, 该病在中国的发病状 况必定能够日渐明晰. 了解这一疾病, 增加对本 病的警惕性, 提高诊断率, 及早治疗, 减少并发 症, 以及提高患者的生活质量将具有重要的临 床意义. 9 参考文献 1 Sanders DS, Patel D, Stephenson TJ, Ward AM, Mc- ■同行评价 本文选题新颖, 对 乳糜泻诊断与治 疗有重要意义. www.wjgnet.com 李慕然, 等. 乳糜泻临床研究进展 2057 Closkey EV, Hadjivassiliou M, Lobo AJ. A primary care cross-sectional study of undiagnosed adult coeliac disease. Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 407-413 2 Dubé C, Rostom A, Sy R, Cranney A, Saloojee N, Garritty C, Sampson M, Zhang L, Yazdi F, Ma- maladze V, Pan I, Macneil J, Mack D, Patel D, Mo- her D. The prevalence of celiac disease in average- risk and at-risk Western European populations: a systematic review. Gastroenterology 2005; 128: S57-S67 3 Walker MM, Murray JA, Ronkainen J, Aro P, Stor- skrubb T, D'Amato M, Lahr B, Talley NJ, Agreus L. 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