读书报告-索拉非尼在晚期肝癌中的应用

null索拉非尼在晚期肝癌中的应用索拉非尼在晚期肝癌中的应用 中南大学湘雅医院肿瘤科 学 生 张燕 指导老师 曾珊 一、概述 一、概述 索拉非尼是第一个口服的多激酶抑制剂，靶向作用于丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，同时影响肿瘤细胞信号系统和肿瘤血管系统。二、作用机制二、作用机制小分子靶向药物 索拉非尼具有双重的抗肿瘤作用，一方面通过抑制RAF /MEK/ERK信号传导通路直接抑制肿瘤生长，另一方面通过抑制血管内皮生长因子和血小板源性生长因子受体而阻断肿瘤新生血管的形成，切断肿瘤细胞的营养供应而达到抑制肿瘤生长的目的。索拉非尼（Sorafenib , Nexavar ）索拉非尼（Sorafenib , Nexavar ）在RAF激酶水平通过作用于RAF/MEK/ERK 抑制肿瘤细胞的增殖通过作用于内皮细胞面受体酪氨酸激酶VEGFR 和PDGFR，抑制相关的信号级联反应，抑制肿瘤血管生成Wilhelm SM et al. Clin Can Res. 2003;9 (suppl). Abstract A78.肿瘤细胞血管内皮细胞MAPK （促分 裂原 活化 蛋白 激酶） 索拉非尼的分子靶点索拉非尼的分子靶点三、临床试验三、临床试验评估索拉非尼对晚期肝癌患者的疗效： 一个临床Ⅱ期试验 两个随机、安慰剂对照、Ⅲ期临床试验Ⅲ期临床试验Ⅲ期临床试验 目前HCC临床研究中循证级别最高的证据：索拉非尼治疗晚期HCC的全球多中心、随机、双盲Ⅲ期临床试验——SHARP和Oriental研究Sorafenib治疗肝癌的Ⅲ期临床试验 ： （SHARP研究）Sorafenib治疗肝癌的Ⅲ期临床试验 ： （SHARP研究）国际多中心双盲研究（SHARP试验），纳入了602例晚期肝细胞癌患者（欧美地区） 为验证索拉非尼单药对晚期肝细胞癌的疗效 主要观察终点是总生存期(OS)和症状进展时间（TTPS)，次要终点是TTP和DCR 随机给予安慰剂或索拉非尼（400mg，每日2次，连续口服）治疗 BCLC 分期系统及治疗策略随机对照试验（50%） 中位生存时间6-16月BCLC 分期系统及治疗策略Sem Liv Dis 1999 to J Hepatol 2008;48:S20-S37TACE多个肿瘤门脉转移,N1,M1PS: performance status，ECOG体能状态评分 CP: Child-Pugh 评级新药治疗索拉非尼索拉非尼?Child-Pugh分级法**Child-Pugh分级法共5项指标，每项3分，总分15分试验试验方法试验结果：OS试验结果：OS试验结果：TTP试验结果：TTPSHARP试验SHARP试验SHARP研究的结果： 与安慰剂相比，索拉非尼可显著延长晚期肝癌患者的总体生存期 两组严重不良反应发生率无显著差异 亚组表明，索拉非尼对不同ECOGPS分级、有无肝外转移及肉眼可见的血管浸润患者均显示出不同程度的获益。 Sorafenib治疗肝癌的Ⅲ期临床试验 ： （ Oriental研究）Sorafenib治疗肝癌的Ⅲ期临床试验 ： （ Oriental研究） 晚期肝癌患者以2：1的比例随机接受索拉非尼单药治疗或安慰剂治疗，以探讨索拉非尼对亚洲人群肝癌治疗的安全性和其生存期改善的情况 。overall survivaloverall survivalHR]：0·68 [95% CI 0·50−0·93]; p=0·014).sorafenib （n=150） Median OS 6·5 months Placebo（n=76） Median OS 4·2 monthsTime to progressionTime to progression(HR 0·57 [0·42−0·79]; p=0·0005).Sorafenib（n=150） Median TTP 2·8 months (2·63–3·58) placebo （n=76） Median TTP 1·4 months (1·35–1·55) Oriental研究试验结论：Oriental研究试验结论： Oriental研究获得了与SHARP研究基本一致的结果，索拉非尼组患者的生存期（OS）延长了近1倍，表明索拉非尼同样可以显著延长亚洲HCC患者的OS及TTRP，从而进一步印证了SHARP研究结果。 SHARP和Oriental研究的比较SHARP和Oriental研究的比较 在这两项研究中．晚期肝癌患者被定义为不符合外科手术治疗或局部治疗后病情恶化的患者。 SHARP研究纳入欧美人群，以丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的肝癌为主，而Oriental研究是在亚太地区开展，以乙型肝炎病毒（HBV）感染的晚期HCC患者为研究对象，因此在国内引起了更多的关注。虽然Oriental研究中患者的病情分期相比SHARP研究更晚，但两项研究结果却高度一致。这表明，不同种族、地域的HCC患者接受索拉非尼治疗均有显著的临床收益。 null四、索拉非尼适用于：四、索拉非尼适用于：适合索拉非尼治疗的HCC人群应为： 肝功能为Child-Pugh A或B级 东部肿瘤协作组行为状态（ECOG PS）评分0~2分； 存在门脉癌栓或远处转移， 存在淋巴结转移， 因各种原因无法接受手术者[如患者存在合并症，或体力状况差（PS 1~2分），或不愿手术治疗等）]。五、索拉非尼常见的不良反应五、索拉非尼常见的不良反应皮肤粘膜毒性 腹泻 血压升高null患者减量比例8%5%11.4%7.4%3%III期RCTs研究显示：在用药患者中，导致用药减量的最常见不良反应为腹泻和皮肤反应；导致停药的最常见不良反应的为胃肠道反应、乏力和肝功能障碍Josep M. Llovet,, et al. N Engl J Med 2008;359:378-90. Ann-Lii Cheng, et al. Lancet Oncol. 2009; 10(1):25-34. 患者停药比例乏力6%5%5%减量与停药null1、手足皮肤反应 口服索拉非尼后出现最多的副反应 一般在用药两周左右出现 并达到最严重，后逐渐减轻 疼痛感通常于6-7周明显减轻甚至消失手足皮肤反应分级手足皮肤反应分级不影响日常活动的轻微皮肤变化或红斑 无疼痛 无功能缺失患者无法工作且影响日常活动的皮肤改变 痛感强烈 功能完全丧失影响患者日常活动的皮肤改变 可能会有痛感 功能未受影响 可能会轻微影响日常活动手足皮肤反应常规处理手足皮肤反应常规处理一般治疗： 加强皮肤护理，避免继发感染，避免压力或摩擦 使用润肤霜或润滑剂应用含水分多的乳液 对症治疗： 局部使用含尿素的乳液或润滑剂 如果需要则使用抗真菌药或抗生素治疗 推荐： 尿素软膏或双氟可龙戊酸酯 请足疗师治疗，防止足部皮肤持续增厚随着治疗时间的延长，症状会逐渐缓解 Viktor Grunwald. et al. Ocology 2007;30:519-524.null2、腹泻 腹泻是酪氨酸激酶抑制剂常见副反应 可能机制：使肠道腺体分泌增多，大便性状改变腹泻分级腹泻分级与基线相比大便次数增加<4 次/天每日大便次数比基线水平增加7次或更多，有大便失禁，需要静脉补液超过24小时，需要住院治疗与基线相比大便次数增加4～6 次/天 ，需要静脉补液<24 小时级别描 述出现生命危险，例如血液动力学紊乱*NCI CTCAE v3腹泻处理腹泻处理常规处理 避免可加重腹泻的食物(辛辣，油腻和咖啡因) 避免大便软化剂和纤维素 药物治疗 患者首次出现临床症状时即开始治疗 洛哌丁胺(易蒙停)、粘膜保护剂（如思密达） 标准剂量(易蒙停)：起始剂量4 mg，随后每4小时2 mg; 严重时起始剂量4 mg，随后每2小时2 mg手足皮肤反应与腹泻发生与疗效正相关手足皮肤反应与腹泻发生与疗效正相关EJC,42,2006,548-556null3、血压升高高血压的监测与处理高血压的监测与处理Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037 基线血压监测 - 关注隐性高血压 全部患者治疗的前6周每周进行血压监测 对有高血压病史的患者，每天自行监测血压监测！高血压的监测与处理高血压的监测与处理标准抗高血压治疗：血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β受体阻滞剂、利尿剂、ACEI等 优化药物选择(非肝代谢)： 缬沙坦(代文. 80~320 mg Qd)； 阿替洛尔(氨酰心安, 50~100 mg Qd) HCTZ(海捷亚, 12.5~100 mg Qd); 替米沙坦 (美卡素, 20~80 mg Qd)Naeem Bhojani. et al. Eur urol ( 2007). doi:10.1016/j.eururo.2007.11.037血压难以控制 氨氯地平(络活喜，2.5~10 mg Qd) 经过降压处理后血压仍持续升高或出现高血压危象者，考虑减量或停药 治疗 应用索拉非尼应关注的其他问题应用索拉非尼应关注的其他问题 绝大多数患者本身存在基础肝脏疾病，如肝炎、肝硬化、肝功能不全，造成了肝癌治疗的复杂性。有些患者最终不是死于癌症，而是由于本身基础肝脏疾病，肝功能衰竭导致死亡。因此，在HCC的治疗策略中，肝功能状况是必须考虑的重要因素。null 两个大型III期研究显示安慰剂组患者肝功能不良反应的发生率与索拉非尼治疗组相似SHARP: 根据基线总胆红素水平分析肝功能异常的AE发生率SHARP: 根据基线总胆红素水平分析肝功能异常的AE发生率*注： NCI-CTCAE V3.0 肝功能异常定义： 1级 2级 3级 4级 — 黄疸 扑翼样震颤 肝性脑病或肝昏迷 †ULN：正常值上限高胆红素血症分级：1级（ULN-1.5×ULN)，2级（1.5-3.0×ULN), 3级（3.0-10.0×ULN)，4级（>10.0×ULN).null 索拉非尼引起胆红素升高具体机制不清，可能的机制： 间接胆红素在肝脏通过UGT酶（尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶）代谢转化为可通过胆汁分泌的直接胆红素。索拉非尼在肝脏的代谢也需通过UGT途径，对于UGT酶的潜在性竞争性抑制作用可能影响胆红素在肝脏的代谢，造成总胆红素的升高关于胆红素升高胆红素升高患者索拉非尼应用胆红素升高患者索拉非尼应用总胆红素正常上限为25ug/L，>50ug/L时可识别黄疸null关注胆红素水平及凝血功能（INR、血小板） 肝功能急性损伤时，减量或停药肝功能相关问题总结展望：展望：寻找预计疗效作用的生物学指标, 胆管细胞癌 索拉非尼已被 FDA 批准治疗手术无法切除HCC;然而尚无有力证据可证实辅助治疗可降低肝癌根治术后复发率。 进展期 HCC 患者的中位生存期通常< 1 年, 探讨更有效的单药治疗或索拉非尼联合治疗十分必要。 nullTACE联合索拉非尼的临床应用TACE联合索拉非尼的临床应用2008-8-28至2011-4-25共收治患者86名可评估的73例（84.9%） 获得慈善赠药56例(76.7%) 未获得赠药30例(继续用药中6例) 临床使用标准　临床使用标准　·预期生存>3个月 ·无法切除和/或转移性进展期HCC ·有影像学可评价的病灶 ·ECOG评分0-2 BCLC B和C ·CHILD-PUGH A级或B级 治疗：治疗方案： 索拉非尼400 mg/日，BID，间隔12 h 持续用药，介入治疗期间不停药 服药前后2 h禁止高脂饮食 如出现Ⅲ/Ⅳ级限制性毒副作用，酌情予剂量减半或停药 结果统计（截止2011年5月，尚未达到中位OS，亦无同期对照TACE数据） 结果统计（截止2011年5月，尚未达到中位OS，亦无同期对照TACE数据） 如何选择患者如何选择患者服药时机：与TACE联合应用，期间无需停药 肝功情况:正常值3倍以下 ECOG体能状态：评分0-2 肿瘤大小、位置是否有远处转移不影响疗效 能做TACE的患者,都可以服用索拉非尼