第06章 芳酸类药物的分析nullnull第五章 芳酸及其酯类药物的分析 null羧酸芳酸null常见的芳酸及其酯类药物水杨酸类 nullnullnull贝诺酯null苯甲酸类 null氨甲苯酸羟苯乙酯null丙磺舒(pKa3.4)布美他尼null其他芳酸类药物 氯贝丁酯null·酚磺乙胺第一节 结构与性质 第一节 结构与性质 一、结构分析包括:芳酸、芳酸酯、芳酸盐 共同点:苯环、羧基 不同点:不同的取代基(如酚羟基、芳伯氨基等) null二、性质 (一)物理性质 (1)固体 具有一定的熔点 (2)溶解性 游离芳酸类药物几乎不溶于水,易溶于有...
nullnull第五章 芳酸及其酯类药物的
null羧酸芳酸null常见的芳酸及其酯类药物水杨酸类 nullnullnull贝诺酯null苯甲酸类 null氨甲苯酸羟苯乙酯null丙磺舒(pKa3.4)布美他尼null其他芳酸类药物 氯贝丁酯null·酚磺乙胺第一节 结构与性质 第一节 结构与性质 一、结构分析包括:芳酸、芳酸酯、芳酸盐 共同点:苯环、羧基 不同点:不同的取代基(如酚羟基、芳伯氨基等) null二、性质 (一)物理性质 (1)固体 具有一定的熔点 (2)溶解性 游离芳酸类药物几乎不溶于水,易溶于有机溶剂;芳酸碱金属盐及其它盐易溶于水,难溶于有机溶剂。 null(二)化学性质 1. 芳酸具游离羧基,呈酸性,其pKa在3~6之间,属中等强度的酸或弱酸; —X、—NO2、—OH等吸电子取代基存在使酸性增强null —CH3、—NH2等斥电子取代基存在使酸性减弱 邻位取代>间位、对位取代,尤其是邻位取代了酚羟基,由于形成分子内氢健,酸性大为增强 null 2. 芳酸碱金属盐易溶于水,水解,溶液呈碱性,但碱性太弱,所以其含量测定方法为双相滴定法或非水碱量法。 null 3. 芳酸酯可水解,利用其水解得到酸和醇的性质可进行鉴别;利用芳酸酯水解定量消耗氢氧化钠的性质,芳酸酯类药物可用水解后剩余滴定法测定含量;芳酸酯类药物还应检查因水解而引入的特殊杂质。 4. UV null 5. IR 6. 取代芳酸类药物可利用其取代基的性质进行鉴别和含量测定。如具有酚羟基的药物可用FeCl3反应鉴别;具芳伯氨基的药物可用重氮化—偶合反应鉴别、亚硝酸钠滴定法测定含量。 7. 色谱法—制剂分析 第二节 鉴别试验 第二节 鉴别试验 一、FeCl3反应 具酚羟基或水解后能产生酚羟基的药物 null 直接:水杨酸、对氨基水杨酸钠、双水杨酯、水杨酸二乙胺、酚磺乙胺、对乙酰氨基酚 水杨酸 ChP(2000)
[鉴别] (1)取本品的水溶液,加三氯化铁试液1滴,即显紫堇色。null 间接:阿司匹林、贝诺酯 阿司匹林 ChP(2000)
[鉴别] (1)取本品约0.1g,加水10ml,煮沸,放冷,加三氯化铁试液1滴,即显紫堇色。nullnull二、重氮化—偶合反应 芳香第一胺类鉴别反应
具芳伯氨基或潜在芳伯氨基的药物 null 直接:对氨基水杨酸钠、盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸普鲁卡因胺
间接:对乙酰氨基酚(扑热息痛)、醋氨苯砜、贝诺酯 null三、水解反应 nullnull 1. 分解产物的反应 苯甲酸盐 四、特殊反应null2. 与汞离子及茚三酮反应 null3. 氧化反应 含硫的药物null4. 异羟肟酸铁反应 六、IR 五、UV 第三节 特殊杂质检查 第三节 特殊杂质检查 一、阿司匹林中水杨酸的检查 1. 杂质来源
原料残存(生产过程中乙酰化不完全)、水解产生(贮存过程中水解产生) null2. 检查方法 对照法
反应原理 三氯化铁反应
限量
原料:0.1%;
阿司匹林片:0.3%;
阿司匹林肠溶片:1.5%;
阿司匹林栓:1.0%(HPLC法) null其他杂质:乙酰水杨酸酐(ASAN)、乙酰水杨酰水杨酸(ASSA)、水杨酰水杨酸(SSA) null二、对氨基水杨酸钠中间氨基酚的检查 1. 杂质来源 原料残存、脱羧产生 2. 检查方法
ChP(2000) 含量测定法(双相滴定法)。null 利用对氨基水杨酸钠不溶于乙醚,间氨基酚溶于乙醚的性质,使二者分离后,在乙醚中加水适量,用盐酸滴定,控制盐酸滴定液体积以控制间氨基酚限量。USP(24) 离子对HPLC法(内标法) null三、双水杨酯中有关物质的检查
BP(1998)TLC
水杨酸:杂质对照品法
有关物质:高低浓度对比法null 1. 杂质对照品法 方法: 供试品→供试品溶液 杂质对照品→对照品溶液 nullnull 判断:供试品中所含杂质斑点不得超过相应的杂质对照斑点 优点:同一物质,同一Rf值比较,准确度高、直观性强; 缺点:需要杂质对照品。 null 2. 高低浓度对比法 方法: nullnull 判断: ② 供试品溶液所显杂质斑点不得深于对照溶液的主斑点(或荧光强度) ① 控制杂质斑点个数,控制杂质种类null 缺点:不同物质,不同Rf值比较,准确度差、直观性差。 优点:以供试品的稀溶液作为对照液,不需要杂质对照品,简单、价廉,还可配成几种限量的对照溶液; null四、羟苯乙酯中有关物质的检查
BP(1998)反相TLC 高低浓度对比法null五、酚磺乙胺中氢醌的检查
ChP(2000)HPLC法六、 氯贝丁酯中对氯酚及挥发性杂质的检查 GC 第四节 含量测定第四节 含量测定一、中和法1. 直接滴定法 pKa3~6null阿司匹林 ChP(2000)
取本品约0.4g,精密称定,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)20ml,溶解后,加酚酞指示液3滴,用氢氧化钠滴定液(0.1mo1/L)滴定。每lml的氢氧化钠滴定液(0.1mo1/L)相当于18.02mg的C9H8O4。nullnull(1)测定方法及计算
Ka=3.27×10-4 反应摩尔比为1∶1 (2)讨论
① 中性乙醇 溶解阿司匹林且防止酯键水解。“中性”是对中和法所用的指示剂而言null ② 优点:简便、快速
缺点:酯键水解干扰(不断搅拌、快速滴定)
酸性杂质干扰(如水杨酸)
③ 适用范围:不能用于含水杨酸过高或制剂分析,只能用于合格原料药的含量测定null2. 水解后剩余滴定法 酯的一般含量测定方法阿司匹林nullUSP(24)方法:取本品约1.5g,精密称定,加入氢氧化钠滴定液(0.5mo1/L)50.0m1,混合,缓缓煮沸10min,放冷,加酚酞指示液,用硫酸滴定液(0.25mo1/L)滴定剩余的氢氧化钠,并将滴定结果用空白试验校正。每1ml的氢氧化钠滴定液(0.5mol/l)相当于45.04mg的C9H8O4。 null2NaOH(过量)+H2SO4
=Na2SO4+2H2O剩余滴定:水解:null 反应摩尔比为1∶2
优点:消除了酯键水解的干扰
缺点:酸性杂质干扰 羟苯乙酯含量测定亦可用此法 null 3. 两步滴定法 阿司匹林片、阿司匹林肠溶片 氯贝丁酯 如阿司匹林片的测定:null 取本品10片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于阿司匹林0.3g),置锥形瓶中,加中性乙醇(对酚酞指示液显中性)溶解后,振摇使阿司匹林溶解,加酚酞指示液3滴,滴加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)至溶液显粉红色,再精密加氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)40m1,置水浴上加热15分钟并时时振摇,迅速放冷至室温,用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定,并将滴定的结果用空白试验校正。每lml的氢氧化钠滴定液(0.1mo1/L)相当于18.02mg的C9H8O4。 null第一步 中和null第二步 水解后剩余滴定 水解: null2NaOH(过量)+H2SO4
=Na2SO4+2H2O
反应摩尔比为1∶1
本法消除了酸性杂质的干扰,降低了酯键水解的干扰 剩余滴定: 氯贝丁酯:消除供试品中共存的酸性杂质 null片剂含量测定结果的计算 null剩余滴定法 null 3. 双相滴定法 芳酸碱金属盐 如苯甲酸钠 ChP(2000)溶剂:水——乙醚 null 取本品1.5g,精密称定,置分液漏斗中,加水25m1、乙醚50ml及甲基指示液2滴,用盐酸滴定液(0.5mo1/L)滴定,随滴随振摇,至水层显橙红色,分取水层,置具塞锥形瓶中,乙醚层用水5ml洗涤,洗液并入锥形瓶中,加乙醚20m1,继续用盐酸滴定液0.5mo1/L)滴定,随滴定随振摇,至水层显持续的橙红色。每1ml的盐酸滴定液(0.5mol/L)相当于72.06mg的C7H5NaO2。 null乙醚的作用是:萃取反应生成的苯甲酸,使水相中的中和反应进行到底
滴定中要强力振摇。随着滴定不断进行,苯甲酸不断被萃取入有机溶剂层,使滴定反应完全,终点清晰。优点:消除了反应产物的干扰null5. 非水碱量法 芳酸碱金属盐
冰醋酸作溶剂
高氯酸的冰醋酸溶液作滴定剂
结晶紫作指示剂指示终点
或电位法指示终点 null6. 缩合后酸碱滴定法 氨甲苯酸
加入甲醛使与氨甲苯酸作用,生成Schiff碱后,用碱液滴定 null氨甲苯酸
取本品约0.3g,精密称定,加水30ml,加热使溶解,放冷,加甲醛与甲酚红指示液,用氢氧化钠滴定液(0.1mo1/L)滴定至溶液显淡紫色,并将滴定结果用空白试液校正。每lml的氢氧化钠滴定液(0.1mo1/L)相当于15.12mg的C8H9NO2。null二、亚硝酸钠滴定法
具芳伯氨基或潜在芳伯氨基(芳酰氨基水解或硝基还原)的药物null三、紫外分光光度法
1. 直接紫外分光光度法
酚磺乙胺注射液 ChP(2000)null 精密量取本品适量(约相当于酚磺乙胺0.25g),置200ml量瓶中,用乙醇稀释至刻度,摇匀,精密量取2m1,置100ml量瓶中,用乙醇稀释至刻度,摇匀。在1cm吸收池中,以溶剂为空白,于305nm的波长处测定吸收度,按C10H17NO5S的吸收系数( )为159计算含量。 null注射液含量测定结果的计算紫外分光光度法 吸收系数法 null2. 过滤后的紫外分光光度法 丙磺舒片 取本品10片,精密称定,研细,精密称取适量(约相当于丙磺舒60mg),置200m1量瓶中,加乙醇150ml与盐酸溶液(9→100)4m1,置70℃水浴上加热30min,放冷,用乙醇稀释至刻度,摇匀,滤过,弃去初滤液,精密量取续滤液5ml,置100ml量瓶中,加盐酸溶液(9→100)2m1,用乙醇稀释至刻度,摇匀。于1cm吸收池中,以溶剂为空白,在249nm的波长处测定吸收度,按C13H19NO4S的吸收系数( )为338计算。null紫外分光光度法 吸收系数法 null3. 柱分配色谱—紫外分光光度法
USP(24)阿司匹林胶囊 可同时定量测定阿司匹林和水杨酸
(1)水杨酸的限量测定
固定相:FeCl3 SA保留,冰醋酸洗脱,306nm测水杨酸的量
(2)含量测定
固定相:NaHCO3 AAS、SA保留
冰醋酸洗脱,280nm测总量null4. 离子交换后紫外分光光度法
氯贝丁酯
强碱性阴离子交换树脂吸附酸性杂质后,对照法定量测定氯贝丁酯含量null原料药 对照法 null四、HPLC
1. 阿司匹林栓剂 ChP(2000)
离子抑制色谱法 内标法定量 2. 对氨基水杨酸钠 USP(24)
离子对反相HPLC 内标法定量 3. 丙磺舒 USP(24)
离子抑制色谱法 外标法定量null 4. 酚磺乙胺 ChP(2000)
正相HPLC 内标法定量null98:80.鉴别水杨酸及其盐类,最常用的试液是( )
A. 碘化钾
B. 碘化汞钾
C. 三氯化铁
D. 硫酸亚铁
E. 亚铁氰化钾 null98:134.测定阿司匹林片和栓中药物的含量可采用的方法是( )
A. 重量法
B. 酸碱滴定法
C. 高效液相色谱法
D. 络合滴定法
E. 高锰酸钾法 null99:81. 两步滴定法测定阿司匹林片的含量时,每1ml氢氧化钠溶液(0.1mol/L)相当于阿司匹林(分子量=180.16)的量是( )
A. 18.02mg B. 180.2mg
C. 90.08mg D. 45.04mg
E. 450.0mg null反应摩尔比为1∶1T——滴定度,每1ml滴定液相当于被测组分的mg数
c——滴定液浓度,mol/L
M——被测物的摩尔质量,g/mol
n——1mol样品消耗滴定液的摩尔数,常用反应摩尔比体现,即反应摩尔比为1∶nnull96:78.苯甲酸钠的含量测定,中国药典(1995年版)采用双相滴定法,其所用的溶剂体系为( )
A. 水—乙醇 B. 水—冰醋酸
C. 水—氯仿 D. 水—乙醚
E. 水—丙酮 null99:83. 双相滴定法可适用的药物为( )
A. 阿司匹林
B. 对乙酰氨基酚
C. 水杨酸
D. 苯甲酸
E. 苯甲酸钠 null99x:[121—125]含量测定方法(中国药典1995年版)为
A. 直接中和滴定法 B. 两步滴定法
C. 两者均可 D. 两者均不可
99x:121.阿司匹林片( )
99x:122.阿司匹林原料药( )
99x:123. 对氨基水杨酸钠( )
99x:124. 阿司匹林栓剂( )
99x:125. 阿司匹林肠溶剂( ) null例[1~5]
A.两步酸碱滴定法 B.直接酸碱滴定法
C.两者皆是 D.两者皆不是
1. 苯甲酸钠的测定( )
2. 氯贝丁酯的测定( )
3. 盐酸的测定( )
4. 酸碱滴定法( )
5. 阿司匹林片的测定( ) null例6. 采用直接酸碱滴定法测定阿司匹林的含量时,已知阿司匹林的分子量为180.2,所用氢氧化钠滴定溶液的浓度为0.1mol/L,请问1ml氢氧化钠滴定溶液相当于阿司匹林的量应是( )
A. 180.2mg B. 180.2g
C. 18.02 mg D. 1.802mg
E. 9.01mg null例7. 阿司匹林加碳酸钠试液加热后,再加稀硫酸酸化,此时产生的白色沉淀应是( )
A. 苯酚 B. 乙酰水杨酸
C. 水杨酸 D. 醋酸钠
E. 醋酸苯酯 null例8. 水杨酸与三氯化铁试液生成紫堇色产物的反应,要求溶液的pH值是( )
A. pH10.0 B. pH2.0
C. pH7~8 D. pH4~6
E. pH2.0±0.1 null例9. 两步滴定法测定阿司匹林片或阿司匹林肠溶片时,第一步滴定反应的作用是( )
A. 测定阿司匹林含量
B. 消除共存酸性物质的干扰
C. 使阿司匹林反应完全
D. 便于观测终点
E. 有利于第二步滴定 null例10.对氨基水杨酸钠中的特殊杂质是( )
A. 水杨酸
B. 间氨基酚
C. 氨基酚
D. 苯酚
E. 苯胺 null例11. 能用与FeC13试液反应产生现象鉴别的药物有( )
A.苯甲酸钠
B.水杨酸
C.对乙酰氨基酚
D.氢化可的松
E.丙酸睾酮 null例12. 采用双相滴定法测定苯甲酸钠含量时,加入乙醚的目的是( )
A. 防止反应产物的干扰
B. 乙醚层在水上面,防止样品被氧化
C. 消除酸碱性杂质的干扰
D. 防止样品水解
E. 以上都不对 null例13. 采用双步滴定法测定阿司匹林制剂含量时,被测组分与标准溶液的反应摩尔比为( )
A. 2:1 B. 1:2
C. 1:1 D. 3:1
E. 以上都不对 null例14. 阿司匹林中含量最高的杂质为( )
A. 乙酰水杨酸酐
B. 乙酰水杨酸水杨酸
C. 水杨酸
D. 水杨酰水杨酸
E. 以上都不对 null例15. 区别水杨酸和苯甲酸钠,最常用的试液是( )
A. 碘化钾
B. 碘化汞钾
C. 三氯化铁
D. 硫酸亚铁
E. 亚铁氰化钾 null例16. 在中性条件下,可与三氯化铁试液反应,生成赭色沉淀的药物是( )
A. 水杨酸钠
B. 对氨基水杨酸钠
C. 乙酰水杨酸
D. 苯甲酸钠
E. 扑热息痛 null例18. 用直接滴定法测定阿司匹林含量( )
A. 反应摩尔比为1:1
B. 在中性乙醇溶液中滴定
C. 用盐酸滴定液滴定
D. 以中性红为指示剂
E. 滴定时应在不断振摇下稍快进行
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