PH阳性成人急淋预后

中华血液学杂志2004年7月第25卷第7期 Chin J Hematol,Joly 2004,yof 25,No.7 417 ·论 著 . Ph染色体阳性成人急性淋巴细胞 白血病患者预后相关因素 刘世和 秘营昌 刘旭平 薛艳萍 王慧君 卞寿庚 王建祥 [摘要7 目的 分析影响Ph'成人急性淋巴细胞白血病(aALL)患者生存的各种相关因素。方 法 综合分析31例Ph' aALL相关临床，观察生存期，并进行统计学分析。结果 Ph' aAI,l，占 所有统计aALL的15.3% 临床上表现为年龄偏高，白细胞计数、幼稚细胞数高，血小板计数较低. 免疫分型诊断以(汤mmon型为主(82.6%,23例中有19例),39.1%(23例中有7例)协同表达髓系抗 原，CD34-患者占56. 5写(23例中有13例)。缓解率65.4% 中位缓解期4个月，中位生存期8个月. Ph伴附加染色体异常占Ph阳性总数的42%,常见的附加染色体异常包括一7，十Ph,del(9)(pll-12), add/t(16) (pl3)等。Ph伴附加染色体异常组血小板计数显著低于单纯Ph+组(P=0. 012)和变异Ph 易位组(P=O. 001)。免疫分型研究显示CD34'患者组缓解期及生存期显著短于阴性组(缓解期分别 为0和9个月，P=O. 024;生存期分别为6个月和12个月，P=O. 034)，但髓系抗原协同表达与否不影 响生存期.结论 Ph十aALJ是一组预后不良的患者群,Ph合并附加染色体异常与否和临床异质性 无显著相关，CD34表达在Ph' aALL中是一个不良的预后因素 【关键词】 白血病，琳巴细胞，急性; 成人; 费城染色体; 预后; 抗原,CD34 Analysis of factors associated with prognosis in patients with Ph chromosome positive adult acute lympho- blasticleukemia LIUShi-he, MI Yng-chang, LIUXu-ping, XUEYan-ping, WANG Hui-jun, BIAN Shou-gang, WANG 1 is，一二tang. Institute of Hematology&Blood Diseases Hospital, CAMS &PUMC,Tianjin 300020,China Corresponding author; WANG Jiarraiang [Abstrac口 。场active To investigate factors associated with survival of patients with Ph chromo- some positive adult acute lymphoblastic leukemia (aALI)in a period of 11 years. Methods All the clinical parameters of 31 Ph positive patients were statistically analyzed by SPSS software. Result Ph' patients account for 15. 3%(31/203) of all the aALI. patients. Clinically, these patients manifested of- der in age, higher white blood cell counts with high blast fractions and lower platelet counts (PC). Phenotypically 82. 6 % of them were common ALI，39. 1% coexpressed myeloid antigens, and 56. 5 expressed CD34 antigen. 65. 4% of them (17/26) achieved complete remission (CR) and the median remission and survival durations were 4 months and 8 months, respectively. Patients with Ph+ and ad- ditional chromosomal aberrations accounted for 42% of all the Ph' patients, including monosomy 7,+ Ph, de](9)(pll-12) and add/t(16) (p13), and they had lower PC as compared with those with sole Ph' (P=0.012) and variant Ph translocation (P=0. 01). CD34 positive patients had a shorter remis- sion and survival duration than CD34 negative ones (0 vs 9 months for median remission time, P= 0. 024; and 6 vs 12 months for median survival time, P=0. 034). There was no evidence to support the correlation between myeloid antigen expression and survival time in these patients. Conclusion Ph' aALL is associated with adverse prognosis and CD34 expression is a poorer prognostic factor in Ph' aALI. patients. There is no significant clinical difference between Ph' aALL with or without additional chromosomal aberrations [Key words] Leukemia, lymphocytic, acute; Adult; Philadelphia chromosome; Prognosis; Antigens, CD34 Ph染色体阳性成人急性淋巴细胞 白血病 作者单位:30002。 天津，中国医学科学院、中国协和医科大学 血液学研究所、血液病医院 通信作者 王建祥 (Ph" aALL)占aALL的15写 -^3000，具有白细胞 计数高、肝脾肿大、常有中枢神经系统白血病等临床 特征。免疫分型常为 Common型，表达CD34抗 原。常规化疗疗效差，缓解期、生存期短，预后极差。 中华血液学杂志2004年7月第25卷第7期 Chin J Hematol6Juty 2004,Vat 25,No.7 血细胞计数、年龄、伴有其他染色体异常、共同表达 髓系抗原等，是否也是白血病预后相关的因素，以往 的研究报道的结果不尽一致F1 -,〕我们总结了我院 11年间Ph十aALL病例.详细分析其临床特征、实 验室结果及随访生存期，以进一步分析其间的差异 及其影响预后的因素，以便制定相应的治疗策略。 病例和方法 ， 病例 我院1991-2002年初治具有核型资料的 aALL病例203例，筛选Ph染色体阳性病例共计 31例，详细统计患者初诊时临床、实验室资料，并随 访患者生存期。诱导治疗采用 VDCP(或 VDLP,VDCLP)(V:长春新碱,D:柔红霉素， C:环磷酸胺,L:左旋门冬酞胺酶,P,泼尼松)，缓解 巩固强化治疗采用DOAP,MA,EA, TA, DOMAE, MAE, VMCP(O:长春新碱,M:米托葱酿,A,阿糖 胞昔,E:鬼臼乙叉贰,T:鬼日唾吩贰)及大剂量甲 氨蝶岭(HD-MTX)等方案交替治疗，无移植治疗患 者。疗效参照《血液病诊断及疗效标准》。缓解 期计算从诊断之日至缓解日期，生存期从诊断日期 至死亡日期或随访日期。 2 细胞遗传学检查 采用直接法或培养法制备骨 髓染色体标本，采用R显带技术进行核型分析。每 个样本分析20个中期细胞，染色体核型描述依据 《人类细胞遗传学国际命名体制(ISCN 1995)1), 3 荧光原位杂交(FISH) 对于具有Ph变异易位 的患者，应用核型分析后剩余冷冻保存细胞，以新鲜 固定液重新固定3次后制片，应用双色标记双融合 信号探针BCR(光谱绿)和ABU光谱桔红)(VYSIS 公司产品)进行杂交。操作步骤按照制造商提供的 方法进行，详细参照文献16〕. 4 免疫分型检测 应用间接免疫荧光标记的单个 核细胞计数或流式细胞术检测。淋巴系列单抗包括 T系:CD2, CD3, CD4, CD7, CD8; B系:CD10, CD19, CD20, CD22, SimIG, CY JA等。髓系单抗包括 CD13,CD14, CD15, CD33,干/祖细胞抗原 CD34 等。 5 统计学分析 应用 SPSS &。统计软件，t检验 用于分析两样本均数比较;丫检验(Fisher'。确切检 验)用于率的比较;Kaplan-Meier用于生存概率的 统计与相关因素分析。 结 果 ，Ph+aALL的发生率及临床特征 203例具有细 胞遗传学资料的aALI患者中，31例Ph阳性，占所 有aALL病例的15.3%，详细临床资料见表10 表1 Ph染色体阳性.ALT的临床特征 临床参数 结果 性别 年龄(岁) 中位血红蛋白(g/L) 中位白细胞计数(XIO/L) 中位血小板计数(X10"/L) 中位幼稚细胞 核型分类 单纯Ph染色体阳性组 Ph染色体合并其他异常组 Ph变异易位组 诊断(有免疫分析资料23例) Comnwn ALL Pre-B ALL T/B混合ALL 诊断(无免疫分型资料8例) FAB-L， FAB-L, 杂合型 免疫分型(23例) CD9* CD10} CD194 CD20干 CD22' CD13十 CD33千 CDW 储系抗原表达 缓解率 中位缓解期〔月) 中位生存期(月) 男 ‘女二1. 08，I 4+0(15-s0) 92(10--155) 87(6-336) 53〔2~ 167) O 80(0.30-0.87) 45% 42% 13% 82.8%(19例) 13.0%(3例) 4.4%(1例) 25.。%(2例》 62.5%(5例) 12.5%(1例) 73.9% 87. o% 95了% 39，1% 21.7洲 17.4% 17.4% 56.5% 39. 1% M 4%(26例中有17例) 4 8 2 细胞遇传学特征 单纯具有 t(9,22) 14例 (45.0%),t (9;22)伴有其他染色体异常13例 (42.0%),Ph变异易位4例(13.0%)} Ph伴有其 他染色体异常及Ph变异易位详细资料见表2。其 他异常几乎累及除Y染色体的所有染色体，常见染 色体数目异常包括十Ph[3二、-7仁3]、十X[2], -F 10 [2],+14厂2],+21[2];常见的染色体结构异常有 add/t(16) (p13) 3例，del(9)(p11-12) 2例，del (20)(g11-12) 2例。 3 FISH或RT-PCR检测 所有Ph变异易位患 者经FISH证实均有ber/abl融合基因。其他病例 部分((6例)经RT-PCR检测 ber/ab)融合基因Pfl 性。 4 核型分组 将Ph十患者分为3组:单纯Ph'组、 中华血液学杂志2004年?月第25卷第 7期 Chin J Hemztol,July2004,Vol25,N0,7 419 表2 Ph伴有其他染色体异常及Ph变异易位患者核型 序号 核 型 Ph染色体伴有其他染色体异常 1 44,X一X,-6，一7,+ 11,add(2)(p25).t(9;22)(q34;qll)[ll]/,44.X.idem,add(16)(pl3)[l] 2 46,XY,der(8)t(3;8)(p10;g10),+i(7)(g10)，一B,der(10)ins(10)(q21),t(9;22)(q34;qll),+Ph[13]/44-46,XY,idem[CP4]/ 46,XY[1] 3 46,XY,del(5)(g23),t(9;22)(q34;qlU [1] 4 46,XY,del(6)(q22).t(9;22)(q34;gill[6]/46,XY,del(6)(q22),-7,t(9;22)(g34;qll),+add(17)(g25)[1]/46,XY仁2] 5 46Ay 一3， t(9;22)(g34;q11),add(14)够2),add(16)(pl3),del(20)(g12), + Mar[13] 6 46,XY,t(9;22)(q34;q11)[6]]/47,XY,t(9;22)(q34;gll),+21[1]/48,XY,t(9;22)(g34;gll),+21X2[2]/46,XY[1] ? 45. XX，一14,t(7;14)(7gter-7g11;;14gll-14gter),t(9;22)(9pll-9g34,,22gll-22gter;22q11;;9q34-9gter)[16] 8 46,XY,t(5;10(q31;q25),add(5)(g35).t(9,22)(q34;q11), + Mar[3]/46,XY,t(5;10)(g31;g25),t(9;22)(q34;glll,+ Mar 仁71/46 , XY[1二 9 45,XY,-7,del(9)(pl2),t(9,22)(q34,gll),der(18)t(8,18)(ql2;q21)[7少42-44, XY，一3[2]一14，一17，一18, idem[CP4] / 46,XY[1] 10 53-54,XY,dup(1)(g1044),+5,+6,del(9)(g3l),t(9,22)(q34;qll),+10,+13,+14,+17.+22,+Ph[3]/46,XY[I1] 11 53,XX,+X,+8,t(9;22),+10,+14,+15,+21,+Ph[16] 12 47,XY,+X,t(9,22)(q34;qll)[4]/46,XY.t(9;22)(g34;qll)[ll] 13 46,XX,dup(4)(g26g35),t(9;22)(q34;qll)[4]/46,XX,dup(4)(g26g35),t(9,22),del(20(g11)[10]/46,XX,lp+ ,2q-,3q+ , dup(4),t(9;22)，一16,del(20,+Mar[1] Ph染色体变异易位 1 46,XX,t(7,22)(p22;gll)[5/46,XX[3] 2 46,XX.t(1,22)(ql2;qll),del(6)(g21q23),t(9;14)(q33,q32),add(10(pl5).t(16;?)(pl3;?).+18，一19[31/46AX[131 3 46,XX.inl(5)(gl3q2l),del(6)(q22),t(12;22)(pl3lgll),del(17)(q22) 4 46.XY,t(9,22)(q34,ql1)[2]/46,XY,t(9;22;13)(q34,q11;p13)[15]/46,XY,t(9;22;13)(g34;g11tp13),del(10)(q25),del (15)(43-4),? add(21)(g22)[cp5] 个月和6个月，P<0. 05)，生存曲线见图1,髓系协 同表达阳性组中位缓解期((1个月)短于阴性组((4个 月)，但差异无显著性(P>0. 05)。中位生存期两组 皆为9个月。 ? ? ?? ?? ?? ?? ?? ????????? ? ? Ph伴有其他染色体异常组及Ph变异易位组，其中 Ph伴有其他染色体异常组与单纯Ph一组、Ph变异 易位组相比血小板计数显著减少(均值分别为31. 36 X10'/L,61.29X10'/L, 106.00X109/L,P值均< 0.05)。各组间其他临床血液学参数均无显著性差 异。3组间性别分布、年龄分布、所有类型抗原表达 阳性与否、治疗缓解与否无显著性差异 5 缓解与否与临床参数对比分析 研究发现只有 CD34表达阳性组(12例中有5例)相对于阴性组((7 例中有6例)缓解率减低，但无显著性差异(尸> 0.05)。 6 缓解期与生存期分析 6.， 核型分组与缓解期、生存期分析:如上述将核 型异常患者分为3组，应用Kaplan-Meier法统计生 存率，3组中位缓解期分别为4,0,3个月，但无显著 性差异(P值均>。05)。中位生存期分别为9.9,8 个月.差异无统计学意义(P值均>0.05), 6.2 抗原表达与缓解期、生存期分析:在所有抗原 表达与生存期相关性分析中，仅CD34表达与否和 生存期、缓解期有相关性，CD34表达阴性组缓解期 及生存期显著高于CD34表达阳性组(中位缓解期 分别为9和0个月，P<0. 05;中位生存期分别为 12 10 20 30 生存期 (月) 圈1 Ph' aALL CD34表达阳性和阴性组的生存曲线 6.3 疗效与生存期分析:1个疗程内获得完全缓 解的患者生存期较未缓解组延长，但差异无统计学 意义(中位生存期分别为11和3个月，P>0.05), 但诱导治疗完全缓解组的生存期则明显长于未缓解 组(P=0. 000) 讨 论 t(9;22)(g34;q11)是aALL最常见的染色体结 420 史生血渔些邃查2004年7月第25卷第7期 Chin 1 Hematol,July 2004, Vol 25,No. 7 构异常，约占aALL的150a-30%。我们从203例 aALL中检出31例(15. 3 % ) Ph- ALL。本组患者 发病年龄较高〔40岁)，就诊时白细胞计数较高(87 X 10'/L),髓系抗原高表达(39. 100),缓解率低 (65.4肠)，缓解期与生存期短，进一步证实Ph十 aA工一工是一组预后不良的患者群体。 我们及其他的研究组注意到Ph+aALL患者仍 然存在异质性〕s7，如核型变异与附加染色体改变， 血细胞计数、性别、年龄、抗原表达的差异，对泼尼松 治疗敏感性等。附加染色体异常在慢性粒细胞白血 病中被认为是预后不良的因素，个别研究者也认为 儿童Ph' ALL合并单体7显示预后更差IC，但更多 的研究表明，Ph'.ALL合并其他染色体异常并不 影响患者的生存期P-e7。我们分析了单纯Ph染色 体患者、伴有其他染色体异常及变异易位的3组患 者，结果显示3组间缓解期与生存期差异无显著性。 我们注意到Ph伴有其他染色体异常组患者就诊时 血小板计数显著低于其他两组，表明合并其他染色 体异常与起病时的血小板计数具有相关性，但由于 这些因素并不影响患者的生存期，其临床意义有待 于进一步探讨。 附加染色体异常出现的频率与以往报道相似， 如常见一7,+Ph,9p-,i(7q)等。另外本组还有3 例患者伴有16pl3异常，这在以往的研究中少见报 道。由于异常发生频率较低，难以进行统计学分析。 Ph' aALL可共同表达髓系抗原，本组23例患 者中发现9例有CD13,CD33表达(39.1%)。尽管 有作者认为髓系抗原共表达的患者生存期显著缩 短[s1，但更多的研究显示髓系抗原表达并不影响预 后[7-3]。我们在研究中也未发现髓系抗原表达与生 存期相关，但却发现CD34表达是一个不良的预后 因素,Ph阳性组CD34一病例缓解期及生存期明显 缩短(P=0. 032)。从aALL整体来看，CD34表达 的确与不良的预后因素密切相关川，其缓解期与生 存期明显缩短[e1 , CD34是干细胞表达抗原标志， Haferlach等[9二应用 FISH与细胞形态学联合 (MGGFISH)及 FISH 与 免 疫 分 型联 合 (FICTION)研究4例Ph` aALI、认为CD34十Ph' aALL恶性克隆起源于多能于细胞阶段。本研究出 现CD34表达患者生存期短是否与恶性细胞起源有 关，有待于进一步实验证实。 Ph一儿童ALL对泼尼松疗效的差异可预示疾 病的生存期，因此我们也分析了诱导治疗 1个疗程 后缓解与否与生存期的关系，尽管 1个疗程缓解组 生存时间有延长但差异无显著性(P>O. 05),然而 诱导治疗完全缓解组的生存期则明显长于未缓解组 (P=O. 000)。首次诱导治疗不能获得缓解是治疗 失败最重要的预示因子。 白细胞计数、血小板计数、幼稚细胞计数等与缓 解期及生存期没有相关性。 今 考 文 献 1 A Collaborative Study of the Group Francais de Cytogenetique Hematologique, Cyrogenetic abnormalities in adult acute lym- phoblastic leukemia: correlation,, with hematologic findings out- come. 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