白癜风病因的研究进展1

M巫丛遮丛应A查二2003 -1旦旦L -19* 1一4 MJ 363 17 Asano5，Seishima M, Kimjima丫.Ph. phafdylioositol一specific一phospholipasc. C cleaves umkir- plasminogen activator re- ceptor fm. the ccll surface and leads to inhi- bition of pemphigus一lo-,一induced~ - tholysis in DJA，一1 cells, a squnmous cell ca,ninomaline. Clin Rxp Deruerto12001;26: 289一295. 18 9lif- MA, Bamni A, Buommtno E, et al Detection of heq-yias DNA in periphe al blood - l- cells aril skin lesions of patients with pemphig"s场polymtease chain reaction. Br J Deruartol 1999; 141: 1仍3- 1039. (收稿二7003一01一08) 白瘫风病因的研究进展 李 明 综述 张学军 杨 森 市校 摘要 白A风是一种常见的获得性色素脱失性疾病，可能是由于遗传素质和环境因素联合作用所 致的一种皮肤病 白疽风与HLA等位基因的关系尤为密切，而且免疚系统中L B细胞、细胞因子在白 瘫风形成与发展中也起了非常重要的作用。本文就近儿年白疚风发病遗传、免疲以及神经等方面的病 因作一阐述〔、 关键词 白瘾风 病因学 自潇风是一种常见的获得性色素脱失 性疾病。目前，白瘫风发病详细机制尚不 清楚，国内外大量研究明，该病发病可能 与遗传、免疫、神经等方面有关。 1 遗传学 1.1遗传流行病学 统计资料显示，白瘫 风发病有家族聚集现象。lamer认为该病 为常染色体显性遗传，Nath等认为是非经 典的孟德尔遗传，估计该病发病涉及三个 隐性纯合子基因位点。Majaade等认为该 病的发病可能是四个不连锁等位基因联合 作用所致，通过美国160例先证者调查分 析，发现有家族聚集倾向，20%先证者有一 个或一个以上一级亲属也同时患有该病， 同时也发现白瘫风患者的后代，也有高度 发病危险性。Kim等，对韩国103)例白瘫 风患者调查中发现，120例患者有家族史， 其中51例患者至少是一级亲属也患白瘫 风，在1755例亲属中，包括一级亲属、二级 亲属和三级亲属发病率为((8.0 t 0.6)%, 研究表明白瘫风叮能为多基因遗传。Han- da等，对印度1436例白瘾风患者进行调查 发现165例(11.5%)具有家族史。以上资 料显示遗传因素在自斑风的发生中起着重 要作用， 1.2 白斑风与IRA的关系 HIA复合体 是迄今所知人类多态性最丰富的遗传系 统，定位于解1.31区，是一个由一系列紧 密连锁的基因座位所组成的具有高度多态 性的遗传复合体，.L是免疫功能相关基因 最集中、最多的一个区域,128个功能基因 作者单位:安徽医科大学皮肤病研究所，合肥 ，1加幻， 中39.8%基因产物均具有免疫功能，同时 它也是与疾病关联最为密切的一个区域 至于IRA与白瘫风是否存在关联，Bet- 等曾研究了70例患者和341例正常对照， 结果显,it HIA-A13与白斑风存在高度关 联。很多学者也曾研究了MA一1,11,111 类基因与白瘫风的关系。7-i 等“发现 IRA- DRB4.0101等位基因与自瘫风存在 关联(Pc= 0.0016, RR二2.2劝,HLA一〕2B1 } 0303也与白a风存在关联(才=7一拓尸 = 0. 006), HLA一DRR4 .0101/0101基因型 的携带者有3.58%发生自瘫风的危险性。 B-发现MA一DRBI * 0701,HLA一DQRI -0201, HLA一】)PRI + 1601同正常对照相 比出现的频率明显升胃。此外，在不同种 族中发现了不同的HLA一I,II,III等位基 因与自斑风存在一定的相关性。 1.3其它候选基因 小眼相关转录因子 (mica润r,曰 .。一associated traascdption fac- tur,M口下)是一个包含亮氨酸拉链的螺旋 一棒一螺旋结构的转录因子，基因座定位 人染色体3p12一p14.1，人类MIIl基因在 黑素细胞的发展和生存中担任一个枢纽作 用。小鼠的而基因发生大量突变以后，会 导致小鼠眼、耳和毛皮色素的缺失，小鼠 mi位点的。viVvil的突变会发生与人类白 瘫风类似的皮损，所以有学者把人类几叮件. 作为白瘫风发病的一个候选基因。但 Tripathi等 研究了家族性白斑风MY位 点，结果表明M[17不参与家族性白疲风患 病。Alkl.teeb等研究白斑风同时伴发桥 本甲状腺炎患者，进行全基因扫描，把自身 免疫易感基因位点定位于1闪1.3一p32.2, 该位点也许是白瘫风发病候选基因。 2 免疫机制 2..体液免疫 自斑风患者大多数血清 中发现了有针对MC表面抗原特异抗体 Kawakami等研究表明，MC特异蛋自质抗原 有四种:T细胞识别的黑素瘤抗原IN切1 一1),gp100,酪氨酸酶和酪氨酸酶相关蛋白 一1(TRI〕一1)，机休对(I身的抗原产生免 疫，通过免疫复合物而产生补体和抗体介 导的细胞毒作用，导致俐C破坏。有研究 表明50%自瘫风患者外周血中存在抗MC 抗体.分子量为40一45 Kd,75 Kd和90 Kd 在局限胜和泛发性的白斑风患者中也发现 了抗酪氨酸酶抗休，但Xie竿 最近研究发 现白斑风抗体并不直接针对酪氨酸酶。 Atnnson和Itashimotr，等研究发现在活动期 的患者体内存在抗MC的敏感性特异性的 IgA抗体，而另外学者发现在白瘫风患者的 血清中存在抗色素抗体IgG1,IgG2和IgG3 在体外的实验中，通过免疫复合物而产生 的补体和抗休介导的细胞毒作用 破坏 MC，提示了白瘫风发展的一个直接机制 2.2细胞免疫 尽管白斑风皮损中炎性 细胞浸润较稀疏，但早期活动性皮损的周 边炎性细胞浸润较明显，说明细胞免疫参 与白斑风发病。近年来，随着MC细胞性 的生物学和免疫学功能的发现，人们汗始 关注白1风的细胞免疫现象，即由体内T 淋巴细胞发挥特异性免疫效应所致的破坏 或损伤。Soubivan等研究发现稳定期自瘫 风患者及其一级亲属外周血中cDa" r细 胞数量的增加，crn" T/cm' r的比值增 高而G17.}s和flalder等却发现CD4' T细 胞数量减少，clA* T/CD8' T的比值降低。 利用T细胞抗体对活动期白瘫风患者进行 364 China J Leer Skin Dis. AuAZ0一6,V.1 .19,-丁 组织活检发现皮损中。M' VOW T的比 值降低。而在进展期患者NK细胞和LAK 细胞止常。Pal~ 等B发现患者血液中存 在针对Melan一A/MARTl ,酪氨酸酶和特异 性细胞毒性T细胞反应，在所有患者中发 现循环黑索细胞特异的CD8' T细胞以高 频率出现，这此细胞在休外具有破坏黑素 细胞能力，而吐也有归巢能力，结果证实细 胞免疫在自斑风的发病机制中起着一定的 作用[_Mahmow"l等9研究了34例非节段 N9.白瘫风患者，应用流式细胞记数和单克 隆抗 CPA, CD8,CD20,CD25,CD45RA以及 HI.A一DR抗体对T细胞进行记数，结果发 现CD25和HL4一DR在白瘫风患者中显著 升高，表明’r细胞参与白瘫风发病。最近， Mahmound等川发现非一竹段型的白斑风患者 外周而T淋巴细胞的数量减少，但记忆性 T细胞和CD4' CD45R0' T细胞所占的百 分比增加，NK细胞和幼稚T细胞百分比降 低，严重病例的CD3' Hl A-DR' . CD4' CD4SR0' T细胞和NK细胞的数目低于轻 症状的患者，表明T细胞的活化同白斑风 的发病有关。另外，在体内如果T细胞过 度表达ILf2受体，可使T细胞活化，破坏黑 素细胞，导致发病。血清中可溶性I42受 体WL-2R)能够控制体内的免疫反应，显示 同一此T细胞介导的免疫性疾病相关。 Y。湘等，1研究发现白瘫风患者血清中SR, 2R浓度高士正常人。根据临床类型分析， 局限型的自斑风患者血清中dL-2R浓度显 著高于其它类型的患者。在进展期和非进 展期无显著差异 按性别和年龄分级日几 2R在血消中的浓度也无显著差异。1年病 程的患者A1r2R在血清中浓度显著高于I 年以上患者 上述结果表明。IIr2R对『r细 胞激活参与白瘾风发病，血清41,2F可以 作为急性期白瘫风的一个免疫学标记 Caiua等，飞也发现泛发型和局限型白撇风 患者sIIr2R水平高于正常对照，但节段型 和正常人无差别，进展期高于稳定期，对于 同 一患酱皮损组织液的』1,2R水平高于非 皮损处.证明，I1,2R表达与白瘫风的发病 有一定的相关性 2.3细胞因子 越来越多研究发现在白 斑风发生和发展过程中有很多细胞因子参 与。Yu等13利用细胞因子作为外周血单核 细胞功能标记，比较进展期患者和正常人 的单核细胞上纯化的IgG和植物血凝素 (PHA)的作用。结果,W 4C: (1)患者外周血 IL-6和11.-8显著提高;(2)PHA和来A患者 纯化lgG和正常人的19G诱t1 R,6 生成， 同时减少患者粒细胞巨噬细胞集落刺激因 子(GM-CSF) , TNF'-a, WN-R的释放;(3)抗 够诱导产生RI邓和1FN-y高于正常对照 组IgG?11,6能提高黑素细胞表达HAM-I, 以提高黑素细胞和讲巴细胞的枯附，从而 导致黑素细胞破坏。CM-C51的减少可使 黑素细胞增生减慢，导致白瘫风恢复延迟 抗MC igG刺激IL1,1p和工FN-y生成，提示抗 MC IgG在黑素细胞破坏中起 一定作用 MC和角质形成细胞在功能上有一些相近 的关系，角质形成细胞来源的细胞因子对 黑素细胞生存和活性起着一定作用。Mur- elfi等14对15例进展期非节段性白瘫风患 者的皮损、皮损周边和无皮损部位以及5 例正常人的皮肤进行检验。结果发现白瘫 风患者的GM-C.SF,bFGF,SCF表达降低，而 几6和TIVF-。呈高表达。提示表皮微环境 的细胞因子参与白瘫风的发病 3 神经机制 神经因子在白嫩风发病中也起到很重 要作用。Cucnlti等15应用高效液相色谱法 和电化学探测器测量正常人和不同时期白 瘫风患者血浆发现所有患者的去甲肾上腺 素(NE)、肾L腺素(E)、去甲变肾上腺素 (NMN)、高香草酸(HVA)和5-基A'Sl乙 酸(5-H1AA)的水平都显著高于对照组 活 动期患者的NE, NMN,3-甲氧-4-经基苯乙 #(MHpc)和日、A高于其稳定期水平 按年龄和白盛风类型分组，以上指标无显 著差异。精神刺激可导致单胺能系统的活 性提高，从而导致L述指标的提高，提示白 Ow风的发病与神经系统有关。Wu等拍应 用多普勒激光流速日和电离子疗法对节段 型和非节段型白瘫风患者皮肤微循环进行 测量发现节段型患者皮损侧血液的流速是 其刘侧的4倍，而非节段型提高1.4一1.5 倍。另外皮损中。和p肾上腺素受体的反 应在节段刑患者中也显著提高，而血液中 儿茶酚胺和肾上腺素能受体的浓度没有改 变，这提示交感神经功能的障碍对节段型 白斑风发病起一定作用 A-内啡肚是一种中枢神经递质，对于 其作用机制目前尚不卜分清楚。Caixia 等17测定了刃例白瘫风患者血浆中汗内啡 肚和33例患者组织液以及无白瘫风的皮 肤中P-内啡肚的水平。发现所有患者血浆 的P-内啡肤都显著高于正常对照组，在局 限型和节段型的组织液中P-内啡肚水平也 显著高于没有累及的皮肤，在泛发型的患 者中P-内啡肚水平累及和不累及皮肤组织 液中P-内啡肤水平都提高。说明件内啡肤 有可能参与白瘫风发病 除了上述原因外，有学者认为白瘫风 患者与MC的凋亡有关 其凋亡的详细机 制尚不清楚〔，同时一些环境因素如:外伤、 暴晒、精神紧张、挑食、失眠等都可以诱发 和加重该病 综卜所述，白瘫风发病是多因素的，其 发病详细机制尚不完全清楚，对于其发病 机制以及致病基因还需要进一步研究 参 考 文 献 1 Kim SM, Chung HS, Hann SK. The 6 ,flea of viti* in korean patients. Int 1 Decmatol 1998;37:908一910. 2 H.M. S, Kaur 1. Vitiligo: clinical finlinpc in 1463，”ents. J D- tol 1999; 26: 653一 石57. 3 7- M,黝"aepen M,习以「然，et al. Linkage and association成MA class R geuras with vitiligo in a Dutch population. Br J Der- nnnol 2001;145:90一99 4 BucM，Fazekasova H, Cechava E,da]. Occurrence rates of HLA一DBBI, IRA一 DQBI, and HLA一DPBI alleles in pntienis suffering from vitiligo. Eur J Derrnatol 1998; 8:13一15. 5'fripad; PK, Fianders DJ, Young几，et al. Microphthahnia-associated transcri画on factor (MITE) locus lacks linkage to burnar vitiligo or osteoplrosis: an evaluation. Pigment Cell Res 1999;12:187一192. 6 Alkhateeb A, Stetker GL, Oldw 'l al. Mapping of an outoimmunity susceptibility卜 cas (AISL) to chrorraisonre 1闪1.3一四 3 枷 nMof Genet 2002;11肠 卜 667. 7 Kis Z,0，”、D，Jieo D,以以 Vitiligo anti- bodies are not山reeted to tvrosinase. An击 Dennatol 1999;135;417一422. 8 Palermo B, Carnpanefi R, Gaabelli S, et al Specific ,ytotoxic T lymphocyte responses against Melan一A/MARTI, tyrosinascr and pl00 in vifligo by the use of major hlstaen- patibility eornplex/peptidc tetranrers: the vile of cellular immunity in the etiapath哪笋即 sis of vitifigo. J Invest Derrmtol 2001; 117:326- 332 9 Mahmoud F, Abul H, al一SlehQ，et at. Peripheral T一cell activation in non一Wg- mental vitiligt. J Detmatol 1998; 25; 637- 640 10 Mahmoud F, Abd H, H- D, et al. De- cmased total nurnlx;n of peripheral id州 lymphwytee with elevated percennnaes of 门W CD45Rn' and CI川+门)乃子JT一 中国麻风皮肤病杂志 2003年8月第19养茎鱼基 365 help,,, ells in non- Uennatul 2002;29;68 ,Fmrental vitilign- J 73 II Yen匕〔;，Yang YS, Park KR, et al. Serum oonnentmtion of the soluble intcdeukins一2 ,.,,oor in vitilig. patients. J D1,--L-1 Sei 1999;19:182一188 12 Caixia T, Honpven F. Xiran L. levels of soluble intedeokin一2 nxrptor泊the sera and skin tissue fluids‘，「patient with vith- go. 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J De-tol 5c; 2001;26:62一苗 (收稿二2002一02一30) 皮肤炭疽 杨宝琦 编译 于长平 审校 摘要 炭A是人畜共患的急性传染病.皮肤炭疽是炭疽中最常见的一种类型‘将炭疽杆菌作为生 物武器可导致炭疽流行，深入了解和掌握炭疽的相关知识极为重要 本文叙述了皮肤炭疽的病原学、流 行病学、发病机制、临床表现、诊断和治疗等方面的研究进展 关键词 炭疽 研究进展 炭疽是由炭疽杆菌引起的可危及生命 的传染病，主要由动物传播至人类。根据 感染途径和临床表现，炭疽可分为皮肤炭 疽、吸人性炭疽和胃肠道炭疽，其中皮肤炭 疽最为常见.目前炭疽t要在局部地区流 行，近年来炭疽杆菌曾作为生物武器用于 恐怖袭击导致炭疽局域性暴发，因此临床 医生认识这种传染病显得极其重要 1 病原学 炭疽杆菌平均大小为1 um x 4 lun.是 需氧或兼性厌氧的革’‘氏阳性杆菌。炭疽 杆菌以生长状态和芽抱形式存在，当外界 环境发生变化如pil值、温度、氧含量改变 等，生长状态的炭疽杆菌就会转化为芽抱 炭疽杆菌的两种生存状态显著不同，生长 状态的炭疽杆菌是杆菌类中最脆弱的一 种，极易被杀死布而芽抱对温度,PR值、辐 射、消毒剂和杀芽抱剂等非常不敏感，炭疽 杆苗在芽抱状态下可存活60年以上 炭疽杆菌可通过污染的上壤、动物及 动物产品传播到人，而在人与人之间传播 罕见。现在人类暴露一f炭疽危险中的最大 可能是生物战争，炭疽杆菌的芽抱通过分 散装置被传递到目标人群可引起炭疽暴 发 2 流行病学 作者单位:山东省皮肤病性病防治研究所，济南， ，勺 性1)， 目前世界范围内炭疽病例总数正在逐 渐减少，但仍在 些地区流行，主要有非洲 的亚萨赫勒地区、亚洲、南部欧洲和澳洲的 一些地区。西半球的加拿大、美国的少数 几个州有炭疽病例散发存在 中美洲、南美 洲的-dL国家也有部分病例。在阿富汗、 伊朗、上耳其、酉非和西亚等地炭疽发病率 不固定，呈弹性变化 3 发病机制 炭疽杆菌的致病性在于其多肚D一谷 氨酸英膜及其产生的三种外毒素 保护抗 原(PA),致病因子(IF)和水肿因子(EF) 炭疽杆菌英膜呈酸性，可使之逃避宿主免 疫细胞的吞噬作用，一几种外毒素共同作用 对宿主产生破坏性影响。炭疽杆菌外毒素 是引起炭疽发病和患者死亡的致病成分。 当PA结合到宿主的靶细胞后，部分 被靶细胞表面的蛋白酶裂解，从而暴露出 因子结合点，此时IF和EF与该点竞争结 合，形成IF一PA或III’一PA复合物，该复 合物随后被吞噬进靶细胞。PA一因子复 合物被释放到胞液中后，该复合物就TI始 在宿主细胞内大肆破坏。在受感染的细胞 中，EF通过其酶的作用形成环腺昔酸，导 致细胞水肿，抑制细胞生长;EF破坏中性 粒细胞的功能，使患者丧失对炭疽杆菌的 免疫应答能力。IF是一种特异的肤链内 切酶，可以分裂多数具有有丝分裂原活性 的蛋白酶激酶的氨基末端，从而破坏这些 酶片导致吞噬PA一IF复合物的细胞死 亡。在鼠模型实验中，当因子复合物被吞 噬后，破坏吞噬细胞并使之在死亡时产生 大量的白细胞介素一1和肿瘤坏死囚f - 这是炭疽患者产生中毒性休克的机制 血 骨内皮细胞对这些因子复合物同样易感， 所有受到感染的血管和淋巴管都要受到损 害，可致血管破裂出血;还可使网状内皮系 统过滤炭疽杆菌的能力9e失.从而汁致脓 毒血症 4 临床表现 炭疽主要有二种1临床类M.即皮肤炭 疽、胃肠道炭疽和吸入性炭疽，全世w约 95%的炭疽病例是皮肤炭疽。近80%皮肤 炭疽患者的症状在发病后几周内自行消 除，无任何井发症;10%一w%皮肤炭疽患 者如果不接受治疗病情会非常严重甚至死 亡，治疗者中死亡率小于i%11 皮肤炭疽只要少量芽抱就能致病，血 吸人性炭疽必须有801〔一10 000个以!芽 抱吸人才能发病。炭疽杆菌芽抱从皮肤破 损处进入人体，潜伏期为9小时一8周，平 均2一7天。最初表现为小的无痛性红斑， 经48一72小时后发展为斤疹 在随后的24 一48小时内，损害周围出现多形性水痢和 水肿，渗出液中可培养出炭疽杆菌。除非 有双重感染，此时损害部位一般不出现疼 痛和化脓。发生在面、颈‘胸部的水肿可引 起窒息甚至死亡。皮损区域的引流淋巴结