胰島素增敏劑—— thiazolidinediones

胰島素增敏劑胰島素增敏劑胰島素增敏劑胰島素增敏劑———————— thiazolidinediones 蕭淑華蕭淑華蕭淑華蕭淑華 游游游游 新新新新* 吳達仁吳達仁吳達仁吳達仁* 國立成功大學醫學院附設醫院國立成功大學醫學院附設醫院國立成功大學醫學院附設醫院國立成功大學醫學院附設醫院 藥劑部藥劑部藥劑部藥劑部 *內科部內分泌新陳代謝科內科部內分泌新陳代謝科內科部內分泌新陳代謝科內科部內分泌新陳代謝科 摘摘摘摘 要要要要 第 2 型糖尿病以胰島功能不足和周邊組織對胰島素抗性為病態生理特 徵。藥物治療方面㆔十幾年來以磺胺尿素劑 ( sulfonylurea ) 與雙胍類 ( biguanide ) 為傳統治療。近年來繼α- 配糖酵素抑制劑 (α-glucosidase inhibitors ) 發展之後，被稱為胰島素增敏劑 ( insulin sensitizer ) 之 thiazolidinediones 類口服抗高血糖劑也迅速被發展出來。Thiazolidinediones 主要 是作用在胰島素主要的標的器官；即肝臟、骨骼肌與脂肪組織。在分子級作用機 制㆖，作用在所謂 peroxisome proliferator-activated receptor gamma ( PPAR-γ) 的細胞核內接受器結合。此類藥物也堪稱屬 PPAR 相關的藥物治療學全新領域 之指標藥物。Thiazolidinediones ( 或稱 glitazones ) 族員包括：troglitazone、 rosiglitazone 與 pioglitazone。在相當的治療劑量㆘，㆔者均可比安慰劑組發揮㆘ 降 HbA1c 達 1% 以㆖的療效。Thiazolidinediones 治療第 2 型糖尿病幾週後， 不僅血糖得以降低，血㆗游離脂肪酸與㆔酸甘油酯也會㆘降；而血㆗高密度脂蛋 白膽固醇則會增加。這類藥物對其他動脈硬化的諸多危險因素也有改善效果。 藥物的副作用㆗最常被提及是水腫,其他有㆖呼吸道感染、頭痛、肌肉疼痛、和 水腫等。肝毒性是最被大家關心的，截至目前之臨床觀察顯示 rosiglitazone 與 pioglitazone 是安全的。英國前瞻性糖尿病研究 ( United Kingdom Prospective Diabetes Study ) 顯示第 2 型糖尿病患者，強化血糖控制可以減少糖尿病併發症 的發生。然而要有效㆞控制血糖，多種藥物治療是必經的途徑。Glitazones 單㆒ 藥物治療是被確定的。與他類抗高血糖藥間的並用，也沒有重要的藥物間交互引 起之不良反應。倒是適當㆞並用，可互取所長；進而改善血糖控制。然而 glitazones 類藥物是否比其他藥物更能兼改善第 2 型糖尿病患之大血管病變與微細血管病 變之罹患率與死亡率，則有待進㆒步的實證醫學研究來確立。 關鍵詞：關鍵詞：關鍵詞：關鍵詞：胰島素增敏劑 ( Insulin sensitizer ) 前言前言前言前言 在糖尿病分類㆖，1997 年美國糖尿病學會把非胰島素依賴型糖尿病稱為第 2 型 糖尿病。第 2 型糖尿病是最常見的代謝疾病。隨著肥胖㆟口增加，年齡老化， 以及飲食西化，第 2 型糖尿病患者更是呈現世界性成長：估計到 2010 年第 2 型糖尿病患更會超過㆓億㆓千萬㆟ 1。胰島功能不足致胰島素相對性缺乏和周邊 組織之對胰島素抗性 ( Insulin resistance ) 是第 2 型糖尿病病態生理學㆖的特 徵 2。第 2 型糖尿病的藥物治療而言，全方位的藥物治療應包括使不足的胰島 素增加、調和進食後高血糖以及使胰島素抗性均能獲得改善。傳統的磺胺尿素劑 ( Sulfonylureas ) 是屬於胰島素分泌劑 ( Insulin secreting agents )，可以使胰小島 分泌胰島素增加。第㆓類是雙胍類 ( Biguanide )，Metformin 為此類藥物在台灣 唯㆒的㆖市品項。雙胍類的藥理學作用似乎頗複雜，作用機制仍然不是十分清 楚，目前認為主要作用在肝臟抑制葡萄糖的新生。調和進食後高血糖的藥物是第 ㆔類口服抗高血糖劑。這包括屬α- 配糖酵素抑制劑 (α-glucosidase inhibitors ) 的 Acarbose 與 Miglitol，其藥理學作用與機轉十分明確。另外像果膠之類的產 品，也屬調和進食後高血糖的藥物，惟作用機制仍不是十分清楚。1997 年美國 藥物食品管理局 ( FDA ) 核准的 troglitazone 是 thiazolidinediones 類㆗最先㆖ 市的㆒員。治療學㆖此類藥物被稱為「胰島素增敏劑」( insulin sensitizer) ，屬 第㆕類口服抗高血糖劑。Troglitazone 可說開啟第 2 型糖尿病藥物治療的新時 代。儘管 troglitazone 去年㆔月因肝毒性而遭㆘市，同屬此 thiazolidinediones 類 新族員的 rosiglitazone 與 pioglitazone 於 1999 年被 FDA 相繼核准。 Thiazolidinediones 補㆖第 2 型糖尿病病態生理㆖的缺口，第 2 型糖尿病的藥 物治療真正進入全方位治療的時代。 Thiazolidinediones之作用機制 Thiazolidinediones 為最新㆒類的抗高血糖劑，屬胰島素增敏劑 ( insulin sensitizers )。1982年這類藥物㆗最早的㆒員 ciglitazone 被報告可降低胰島素抗 性。目前已發現之族員尚有 troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone 與 englitazone 等，統稱「Glitazones」。此類藥物有相同的結構 -thiazolidine-2-4 dione，而各族 員之支鏈各有不同，因而它們的藥理作用和副作用也有所差異 3 。Troglitazone 為第㆒個被 FDA 核准的 glitazone；針對它所進行的研究也最為廣泛。此類藥物 其藥理學作用為提高 Insulin 的敏感性，降低胰島素抗性；但不會刺激 Insulin 的 分泌。Glitazones 的作用機制主要是作用在細胞核內稱為 peroxisome, proliferator-activated receptor ( PPAR ) 的接受器 4。 PPAR 的發現是 1990 年代以後的事情，歷史很短。目前 PPAR 正是探討㆗的 熱門話題。親脂性的荷爾蒙如：類固醇、㆙狀腺素、或是脂溶性的維生素 A 與 維生素 D 等，都能通過細胞膜與細胞核內接受器的超級家族 ( the nuclear receptors superfamily ) 結合，而形成轉錄因素。這細胞核內接受器的超級大家族 就是 PPAR。就目前所知，PPAR 至少有㆔種次型家族，分別為 PPAR-α，PPAR- γ與 PPAR-δ5。PPAR 的作用十分繁複。目前所知，PPAR-α可調節㆔酸甘油 酯，與脂肪酸的 β- oxidation，fibrate 類藥物之降血脂作用，與脂蛋白基因調節 都密切相關 6。而另外有些報告則稱 PPAR-α可能肝臟的腫瘤形成相關 7。 PPAR-δ以前也稱為 NUC-1 ( nuclear hormone receptor-1 ) 或 FAAR ( fatty acid-activated receptor ) ，它與脂肪的合成有關 8。有關 PPAR-δ方面的研究比 較少㆒些。PPAR-γ主要功能是脂肪的合成和碳水化合物的代謝作用；其它 PPAR-γ相關的功能，則包括：㆒、分化幹細胞而成脂肪組織的功能 9。㆓、改 善多種癌細胞分化與生長，包括：促使㆟類大腸癌細胞停止生長 10，抑制 liposarcoma 11 與 breast cancer 12。㆔、調節被活化的 Macrophages 13。㆕、內 皮細胞的 PPAR-γ與 plasminogen 的活性相關，此與臨床㆖的肥胖及動脈硬化 似有連帶關係 14,15。五、Indomethacine 或 ibuprofen 之類的 cyclooxygenase blockers可充當 PPAR 之激動劑 ( agonists )，抑制 cytokine 的產生，顯示 PPAR- γ與身體發炎反應相關 16。總而言之，PPAR-γ的發現帶動相關藥物的發展； 這種以藥物影響到生物細胞內基因，修復其缺陷，是藥物治療學㆖全新發展出的 領域。棘手的疾病如：糖尿病、高血脂症、心臟血管病、腫瘤、與感染發炎等的 藥物治療或將有突破性進步。 Thiazolidinediones 主要是作用機制在所謂 peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPAR-γ)的接受器結合。PPAR-γ是細胞核內 PPAR的㆒種接受 器；PPARs 含有㆒接合子結合區(ligand-binding domain ) 與㆒ DNA結合區 ( DNA-binding domain)。PPAR-γ與另㆒核內接受器 retinoid acid X receptor ( RXR ) 結合成異質雙合體(heterodimer ) 的結構。與㆒般的核內接受器類似，它 具有㆒個共同抑制蛋白 ( corepressor protein )，使得接受器維持在不活化狀態 17。㆒旦接合子與 PPAR 接合，則誘發㆒構象變化 ( conformational change )， 而使得共同抑制蛋白被取代、或是導致共同活化物的結合，這種被接合子活化的 接受器可以說是㆒個轉錄因素。經由與對應基因的特定的 DNA sequences 相作 用。於是乎，活化或是抑制轉錄作用，而操控基因轉錄、調節基因的現效果。 儘管修護胰島素活性相關蛋白仍然未㆒㆒確認，㆒般相信這樣子的基因轉錄反應 是多重且複雜的；各式各樣蛋白質終產物亦若飛瀑而㆘㆒般紛紛㆞製造出來，表 現各式各樣功能 18。Thiazolidinediones 提供研究 PPAR-γ的重要工具，它所影 響的蛋白質有那些？生理功能為何？生理的接合子為何？均有待進㆒步研究。 Thiazolidinediones之藥理作用 Thiazolidinediones 使細胞的葡萄糖運送器的合成增加，細胞處理葡萄糖的能力 增加，而降低血㆗葡萄糖濃度。Thiazolidinediones 作用在胰島素主要的標的器 官；即肝臟、骨骼肌與脂肪組織。在脂肪組織與骨骼肌存有豐富的 PPAR-γ。 因 thiazolidinediones 促進身體對胰島素的敏感性，使胰島素能夠有效㆞發揮其 功用。在骨骼肌，刺激肌肉對葡萄糖的吸收而加強改善葡萄糖的利用。在肝臟降 低葡萄糖的製造。因此 thiazolidinediones是藉由 PPAR-γ途徑，促成葡萄糖的 運用，達到調節糖代謝的功能 19。 Troglitazone被視為部分的 PPAR-γ激動劑，而它所活化的基因群與其他 rosiglitazone、pioglitazone 所活化的基因群不完全相同 Rosiglitazone 是所有目前 ㆖市的 glitazones ㆗對 PPAR-γ的親和力最強的㆒員；pioglitazone 居㆗， troglitazone 最差。這種與 PPAR-γ親和力的大小也反應藥效的強弱。 Rosiglitazone 雖然藥效最強，但在臨床試驗㆗，當㆔者給以建議的劑量時，其藥 效都類似。根據臨床試用報告，在相當的治療劑量㆘，㆔者均可發揮比安慰劑組 ㆘降 HbA1c 達 1% 以㆖的療效 20-27。Glitazones 起始反應時間㆒般約為 4-12 週，若使用 12 週後，反應不理想，可考慮增加劑量。Troglitazone 的最大劑量 為每日 600mg ，rosiglitazone 最大劑量為每日 8mg，而 pioglitazone 最大劑量 為每日 45mg。Glitazones 只有與胰島素或磺胺尿素劑類併用時，才會產生低血 糖；若發生低血糖，可減少胰島素或磺胺尿素劑的劑量。 由於㆔個 glitazones 所活化的基因群不盡相同，除了血糖改善程度外，對心血管 病其他危險因子之作用，例如：血脂改變、血壓㆘降、體重增加、凝血因子與血 管內皮細胞功能等，各藥物也可能略有不同。 Glitazones對心血管病其他危險因子之影響 Glitazones 治療第 2 型糖尿病患幾 週後，不僅血糖得以降低，血脂肪也會改變。血㆗游離脂肪酸㆘降、高密度脂蛋 白膽固醇 ( high-density lipoprotein cholesterol, HDL-C ) 增加、與低密度脂蛋白膽 固醇 ( low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C ) 增加是㆔個 glitazones 共同 的特點。Troglitazone 或 Pioglitazone 治療則使血㆗㆔酸甘油酯㆘降，但是 rosiglitazone 治療對血㆗㆔酸甘油酯影響較小。個別報告之變化數值隨 glitazones 之給予劑量、對照組使用安慰劑或磺氨尿素劑、與治療前之基礎值之 不同會有些差距。就 troglitazone而言：血㆗游離脂肪酸約可㆘降 17-42%，㆔酸 甘油酯約可㆘降 13-26%，高密度脂蛋白膽固醇約增加 8-22%，低密度脂蛋白膽 固醇約增加 5-15% 20-24。就 Rosiglitazone 而言，血㆗游離脂肪酸約㆘降 7.8-21.5%，高密度脂蛋白膽固醇約增加 11.4-18.5%，低密度脂蛋白膽固醇約增 加 11.9-18.6% 25。而 pioglitazone 方面，血㆗游離脂肪酸約㆘降 20.9%，㆔酸 甘油酯約㆘降 9-9.6%，高密度脂蛋白膽固醇約增加 12.2%-19.1%，低密度脂蛋 白膽固醇約增加 5.2%-7.2% 26,27。 低密度脂蛋白膽固醇的增加是較令㆟擔心的。所幸 troglitazone 的研究顯示血㆗ 低密度脂蛋白膽固醇的增加是來自於 LDL1 亞型增加。LDL1 亞型是 LDL 顆 粒㆗較大而漂浮的低密度脂蛋白顆粒 ( large buoyant LDL )。另外小而密的 LDL ( small dense LDL ) 屬 LDL3 亞型。小而密的 LDL3易陷入動脈管壁造成硬化 的區域。Troglitazone 治療後減少了小而密 LDL 3的數量，而增加大而浮的 LDL1 數量。這種改變將減少病㆟動脈硬化的危險性 28。 Glitazones 治療也有降血壓的效果：第 2 型糖尿病患接受 troglitazone 治療 48 週後，舒張壓約㆘降 6.5mmHg 29；Rosiglitazone 治療 52 週後，舒張壓約㆘降 3mmHg 30；Pioglitazone 在動物實驗㆗，無論在體內或體外在 Sprague-Dawley 鼠的收縮壓或舒張壓皆㆘降 31。這些效果或導因於週邊胰島素抗性降低，繼而 使內皮細胞功能改善，或藥物本身對內皮細胞功能有改善作用，甚至心臟功能竟 也獲得改善 29。 Glitazones 在臨床的研究均會增加病㆟體重。以電腦斷層的影像學研究顯示身體 脂肪組織分佈也會受到影響。Glitazones 治療使得內臟脂肪組織量減少，而週邊 脂肪組織增加 32,33。 第 2 型糖尿病因胰島素抗性在胞漿素原 (plasminogen ) 和血栓 ( thrombosis ) 間的不平衡而會增加血液凝結的傾向。第㆒型胞漿素原活化體抑制劑 ( plasminogen activator inhibitor type 1，簡稱 PAI-1 ) 是㆒種內生性蛋白質可以 抑制組織胞漿素原活化體 ( tissue-type plasminogen activator ) 的活性，糖尿病患 或肥胖的㆟其 PAI-1 的濃度會升高；Troglitazone 治療會使第 2 型糖尿病患 PAI-1 的濃度㆘降 34；在體外實驗顯示 troglitazone 與 pioglitazone 均會抑制 血管平滑肌細胞分泌 PAI-1，改善因胰島素抗性所產生之內皮細胞功能異常的狀 況 35。 Troglitazone 和 pioglitazone 可抑制動脈血管內層細胞增生 ( intimal hyperplasia )；以㆖㆔種 Glitazones，皆可抑制血管平滑肌細胞增生和移行——此 為動脈硬化過程之最重要的因素，並顯示能使血管再活化及增加血流，故知其有 改善血管內皮的功能 29,35。 Troglitazone (Rezulin)之㆘市 Troglitazone曾經因肝毒性在 1997年後期廠商自動 從英國市場撤出。而 Rezulin ( Troglitazone在北美使用的商品名 ) 自 1997 年 3 月在美國㆖市以來，也被發現很少數的病㆟產生嚴重的肝毒性。據估計這種藥物 不良反應大約 40000 ㆟到 50000 ㆟㆗會有㆒㆟發生，病㆟或因而死亡或需作肝 臟移植。雖然有廣大患者受惠， 但是至少也造成了 36 起肝臟衰竭病例，其㆗ 有 28 患者因此而死亡。儘管如此，FDA 每年評估也多以功大於過，而以修訂 加強肝功能監測的規定，以達到避免副作用或死亡病例的發生。根據最後修正 ( 1999 ) 公告的藥品說明書，主治醫師在開立處方之後，必須對患者進行每月㆒ 次的肝功能測試，以達到監測患者之目的。在患者服藥滿㆒年之後，肝功能測試 則可改成每㆔個月進行㆒次。 1999 年 rosiglitazone ( Avandia ) 與 pioglitazone ( Actos ) 兩種新的 glitazones 相繼在美㆖市，FDA 在嚴格㆞監控 Rezulin 與 Avandia、Actos 的㆖市後經驗； 終於在 2000 年 3 月 22 日正式宣布 troglitazone（ Rezulin ）撤離美國市場。 其理由是目前 FDA 所核准㆖市的 Glitazones㆗，rosiglitazone 與 pioglitazone 均能有 troglitazone 的藥效，但肝毒性卻顯然較小得多。Troglitazone 的㆞位終 為 rosiglitazone 與 pioglitazone 兩個新的族員所取代。 Glitazones 肝毒性的作用機轉可能是個㆟的體質差異，基於個體代謝的缺陷或酵 素的缺乏，而產生不正常的反應。大多數肝毒性的案例報告是屬於肝細胞的傷 害；只有兩個病例屬於肝細胞、肝鬱滯混合型肝細胞的傷害 36,37。在㆒個案例 報告㆗，病㆟的 eosinophils 達 9.6%，據此推測 troglitazone 的肝毒性可能是㆒ 種過敏反應 38。 後起之秀 : Rosiglitazone (Avandia) 與 Pioglitazone ( Actos ) Rosiglitazone 與 pioglitazone 均為 FDA 所核准的治療第 2 型糖尿病藥物。它 們可作為單㆒療法亦可作為合併療法。由先前 troglitazone 的肝毒性事件可知， 肝毒性的問題是 glitazones 最被關注的焦點。Rosiglitazone 目前並無肝毒性的報 告，在㆒有關老鼠肝細胞的研究，troglitazone在血㆗濃度 20μmol/L便對肝細 胞產生毒性。但 rosiglitazone 在血㆗濃度達 100μmol/L 以㆖，並無肝細胞毒 性。雖然先前有兩個疑似 rosiglitazone所引發肝毒性的案例 39,40。唯個案疑點 頗多 41,42，案例數又少，故有待多方面進㆒步評估，方得以論斷。至 1999 年 11 月 4598 例 rosiglitazone之臨床觀察，發生血清 ALT 超出正常㆖限之 3 倍以 ㆖的機率大約是 0.2%；而相對於安慰劑的 0.2% 與用磺胺尿素劑或 metformin 的 0.5%而言，顯然 rosiglitazone 的肝毒性問題是較使㆟放心的 25。Pioglitazone 也並未發現如 troglitazone 引發的肝毒性狀況。Pioglitazone 在安慰劑對照之臨 床研究，則顯示發生 ALT 超出正常㆖限之 3 倍以㆖的機會在 pioglitazone 治 療組有 4/1,526 ( 0.26% ) 相對於安慰劑組的 2/793 ( 0.25% )。在全美國境內之 臨床試用，pioglitazone 則有 11/2,561 ( 0.43% ) 的機會發生 ALT 超出正常㆖限 之 3 倍以㆖。少於 0.12% 的 pioglitazone 治療患者因肝功能異常而退出臨床 試用 27。 然而 troglitazone 的肝毒性前車之鑑，FDA 仍要求用藥指引需註明：初次使用 rosiglitazone 或 pioglitazone 前，須先確認病㆟血清 ALT 沒有超出正常㆖限之 2.5 倍。治療期間第㆒年內每兩個月需監測肝功能㆒次，此後仍需定期監測肝功 能。若 ALT 超出正常㆖限之 3 倍以㆖或有黃疸、肝毒性等症狀出現，則須立 即停藥。 在臨床試驗研究㆖，rosiglitazone 與對照組相較，它可平均降低血糖達 76mg/dl， 並能維持血糖控制達 12 個月；倘若病患每日服用 8mg Rosiglitazone 則可平均 降低 HbAlc 達 1.5% 25。Rosiglitazone 是 thiazolidinediones 成員內藥效最強之 ㆒個。每日 8mg 的 rosiglitazone 效果便與 troglitazone 每日 600mg 相當；研 究數據顯示 rosiglitazone 與另㆒降血糖藥 metformin 併用更能增加降血糖效果 25,43；對於性別差異；女性效果又比男性明顯，真正的原因尚未明瞭，可能與 女㆟脂肪組織較多有關 25。 Glitazones 類藥品主要由肝臟代謝，rosiglitazone 主要代謝途徑是經由 cytochrome P450 2C8，少數經由 CYP2C9 44；若與 troglitazone 比較，在臨床所 使用相關的濃度，它並不會誘導 CYP3A4 的代謝。也不會抑制任何 cytochrome P450 的酵素代謝。所以不會和 nifedipine、口服避孕藥、metformin、digoxin、 ranitidine 、或 acarbose 等常用藥品發生藥物交互作用。Pioglitazone 主要由肝臟 代謝，與它相關的 cytochrome p450 的 isoforms 是 CYP2C8 和 CYP3A4，肝臟 外代謝與其相關的 isoform 是 CYP1A127。 Rosiglitazone 大部分經由腎臟排泄：64%從尿液，23% 由糞便排除。Rosiglitazone 藥物清除半衰期約 4 小時。而 pioglitazone 從尿液排泄約有 15%-30%，其他大 約 70%-85% 應由膽道和糞便排除。Pioglitazone 藥物清除半衰期約 3-7 小時。 Rosiglitazone 與 pioglitazone 在腎臟功能差、或年紀老的患者都不必作劑量調整 25,27。 藥物的副作用㆗最常被提及是水腫和貧血,其他有㆖呼吸道感染、頭痛、和肌肉 疼痛。水腫發生機率在並用胰島素的案例較常見；㆒般單獨治療在 rosiglitazone 水腫發生機率大約 4.8% ( 安慰劑組約 1.3%)，而 Pioglitazone 大約 4.8% ( 安 慰劑組約 1.2% )。Glitazones 治療雖可能碰到血色素 ( Hemoglobin ) 及血比容 ( Hematocrit ) ㆘降的情形，但都不至於嚴重到需要停藥的程度 25,27。㆓項變化 皆因為此藥物使血漿量增加所致。Rosiglitazone 治療 4 週到 8 週，血色素㆘降 不大於 1g/dl，而血比容的㆘降不會大於 3.3% 25。Pioglitazone 治療 4 週到 12 週，血比容大約㆘降 2-4% 27。與 Glitazones 其他成員相較，rosiglitazone的報 告體重增加較多。Pioglitazone 則有偶爾短暫 creatinine phosphokinase ( CPK ) 增 加的狀況，臨床意義尚未清楚。 臨床使用時應注意事項:㆒、鬱血性心臟衰竭患者宜避免使用。㆓、血色素及血 比容㆘降，原有貧血患者需加注意。㆔、合併胰島素或其他降血糖藥可能會導致 低血糖。㆒般 glitazones 用於單㆒療法不會引起低血糖，但與磺胺尿素劑類併用 或與胰島素併用，則可能發生低血糖症。㆕、停經前因胰島素抗性而致不孕的婦 女，在治療時期要小心可能會因再排卵而懷孕。五、pioglitazone 併用避孕藥可 能會使避孕藥效果降低，必得採取其他避孕方法。Rosiglitazone與 pioglitazone 懷 孕分級均為 c 級 25,27。 Glitazones療法之臨床㆞位由第 2 型糖尿病的發展過程來看，胰島素抗性先行於 糖尿病發作之前。學理㆖，glitazones甚至可用於預防性的介入。美國 NIH 曾經 執行以 troglitazone 用於預防性的介入研究，稱為 Diabetes Prevention Program 的計劃，可惜這部分的研究因 troglitazone 之肝毒性發生而㆗止。 英國糖尿病前瞻性研究 ( United Kingdom Prospective Diabetes Study ) 顯示第 2 型糖尿病患者，強化血糖控制可以減少糖尿病併發症的發生 45。然而，若單以 飲食控制，九年後只有 9% 的病患達到 UKPDS 所訂糖化血色素 HbA1c<7% 的標準。但若僅用單種藥物治療，如胰島素或磺胺尿素劑，九年後約分別只有 28%與 24%的患者能達到這個標準。然而隨著患病時間拉長，未能理想控制病 例持續增加。終將無論何種單㆒藥物治療，皆難以有效控制糖尿病 46。英國糖 尿病前瞻性研究報告奠定藥物治療在第 2 型糖尿病治療 的重要㆞位。後續的報 告則顯示合併療法，如：胰島素或是刺激胰島素分泌的藥物，再加㆖增強胰島素 作用的藥物，則可進㆒步改善血糖控制。UKPDS 也報告原本使用胰島素、磺胺 尿素劑或 metformin 作單㆒藥物治療，加㆖ acarbose可以長期持續㆞改善 HbA1c 0.5%。當單㆒藥物無法讓患者血糖獲得理想的控制時，用多種藥物治療 是必經的途徑 47。Glitazones 單㆒藥物治療是被確定的。與他類抗高血糖藥間 的並用，也沒有重要的藥物間交互引起之不良反應。倒是適當㆞並用，可互取所 長；進而改善血糖控制 48,49。 對併有高血壓、高血脂症的第 2 型糖尿病患而言，胰島素抗性是諸多問題共同 的病態生理特徵。Glitazones 對這些患者，或許是較為首選藥物。儘管臨床經驗 顯示 glitazones 治療兼可改善病㆟血壓、血脂、與其他心血管病因子等。然而 glitazones 類藥物是否比其他藥物更能兼改善第 2型糖尿病患之大血管病變與 微細血管病變之罹患率與死亡率，則有待進㆒步的實證醫學研究來確立。 結論結論結論結論 胰島素增敏劑 glitazones 可提高胰島素的敏感性，降低胰島素抗性。合併療法的 使用，更提供第 2 型糖尿病患全方位治療，減少續發性失效的發生；並進而減 少併發症的產生，提供長期的治療效益。至於 glitazones 治療對第 2 型糖尿病 患者是否可帶來降低血糖效益以外的收穫，仍需要更多、更長期的實證醫學來加 以確認。 參考文獻參考文獻參考文獻參考文獻 1.Zimmet P. 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