米格列奈钙的合成

食品与药品 Food and Drug 2007年第 9卷第 1IA期 13 米格列奈钙的合成 郑德 强，刘文涛，毋立华，孙利 民，王长斌 (山东省生物药物研究院，山东 济南 250108) 摘 要：目的 合成米格列奈钙。方法 以丁二酸二甲酯和苯甲醛为原料，经Stobble缩合、水解、脱水，与顺 一 全氢异吲哚缩合后经还原、拆分、成盐等 7步反应制得糖尿病治疗药物米格列奈钙。结果 目标化台物经核磁共振 氢谱 、质谱 、红外及元素分析等确证其化学结构 ，总收率为 10．1％。结论 本工艺操作简便，成本较低 ，适合 于工业化 生产 。 关键词 ：米格列奈钙 ；合成 ；降血糖药 中图分类号 ：R977．1 5 文献标识码：A 文章编号 ：1672—979X(2007)1 1—0013-03 Synthesis of Mitiglinide Calcium ZHENG De—qiang，LIU W en—tao，WU Li—hua，SUN Li—min，W ANG Chang—bin (Institute ofBiopharmaceuticals ofShandong Province,Jinan 250108，China) Abstract：Objective To synthesize mitiglinide calcium．Methods Starting from dimethyl succinate and benzaldehyde，mitiglinide calcium was obt~ned via 7 chain steps including Stobble condensation，hydrolization， anhydration，condensation with cis—hexahydroisoindoline，reduction，separation，salt formation．Results The struc— ture of mitiglinide calcium was verified by‘HNMR，M S，IR and element analysis．The total yield of mitiglinide calcium was 10．I％．Conclusion A simple．easily controlled an d cost—saving process for the synthesis of mitiglinide calcium can be attained． Key words：mitiglinide calcium；synthesis；hypoglycemic 米格列奈钙 (mitiglinide calcium，1)，化 学名为(+)一双【(2S，3a，7a一顺)一cc一苄基六氢一Y一氧一 2一异二氢吲哚丁酸]钙二水合物，是由日本Kissei 制药公司研制的ATP依赖型钾离子通道阻滞剂 ， 2004年首次在日本上市，临床用于治疗 2型糖尿 病 【 ， 。 米格列奈钙是继瑞格列奈、那格列奈后第3个美 格列脲类药物，是苯丙氨酸的衍生物，其作用机制 类似磺酰脲，但起效速度更快，且半衰期短，既有 利于降低糖尿病患者的餐后血糖，又可避免持续降 糖引发的血糖过低 ，具有 “体外胰腺”之美称 引。 主要合成路线见图 1。 路线1 和路线215,7 以2一(S)一苄基丁二酸和2一(S)一 苄基丁二酸1．苯甲酯为原料，经酰胺化、还原、成 盐得 1，虽然步骤较少，但原料均为手性化合物，其 价格昂贵、不易购买，合成也很困难；路线 3 以丁二酸二乙酯与苯甲醛经 Stobble缩合、水解、脱 水成酸酐，与顺一全氢异吲哚缩合后还原得到消旋 酸，再经拆分、成盐等得到 1。 我们在路线 3的基础上，改进合成工艺， 合成路线见图 2。 1 材料 1．1 药品与试剂 丁二酸二甲酯 (中国医药集团上海化学试剂有 限公司，分析纯)；苯甲醛 (天津市福晨化学试剂 厂，分析纯)；5％钯炭 (中国医药集团上海化学 试剂有限公司，分析纯)；顺 一全氢异吲哚 (济南 市宏兴科技有限公司 ，纯度 99 ％)；金属钠 、异 丙醚、醋酐、二氯甲烷、乙酸乙酯、氯化钙、氢 氧化钠、无水乙醇均为国产分析纯。 1．2 仪 器 熔点仪 (Buchu B一545，温度计未校正)；红 收稿日期：2007—08—22 作者简介：郑德强 (1978．)，男，山东临沂人，师，研究方向为药物合成 E-mail：zdq2000zdq@sina·com 维普资讯 http://www.cqvip.com 食品与药品 Food andDrug 2007年第 9卷第 11A期 路线2： H 路线3： COOEt 1)c，H ONn 2)NaOH 。 COOCH3 1)CH ONa H 图1 米格列奈钙的合成路线图 。 r ＼／L。。。 ＼／吉、／ 5 2 C coo一 3 H 4 图2 米格列奈钙的改进合成路线图 外光谱仪 (Nicolet Magna750 FT．IR型傅立叶变换 红外光谱仪，固体KB r压片)；核磁共振波谱仪 (V ari an INOVA-300，内标TMs)；质谱仪 (Finnigan LCQ 型)；元素分析仪 (Perkin-Elmer PE2400)；旋光仪 (WZZ-2A 型，上海物理光学 仪器厂)；高效液相色谱仪 (Waters 600E)。 2 方法 2．1 2-苄又丁二酸 (2) 将钠 (46 g，2．0 mo1)加入无水甲醇 (600 mL)中，回流 30 min，然后分别加入丁二酸二甲 酯 (260 mL，2 mo1)和苯甲醛 (1 50 mL，1．5 mo1)，回流3 h，加入4 mol／L的氢氧化钠溶液 (550 mL)水解，回流4 h。冰浴下，6mol／L的盐酸 (380 mL)调节PH 2，搅拌，析出固体。过滤，用水 重结晶，干燥，得类白色固体粉末2 21 0．4 g，收 率 68．1％，mp 178~182℃ (文献[1O1：收率 67．5％， mp 1 85—188℃)。 。 ] ／天。∞lCa ：zH，o _J 1 ] 2．2 2．苄叉丁二 酸酐 (3) 将 2 (206 g，1．0 mo1)、醋酸酐 (140 mL) 依次加入异丙醚 (1 000 mL)中，60℃反应5 h， 冷至室温，过滤，水洗，干燥，得浅黄色粉末3 (156．6 g，收率 83．3％)，mp 162~164℃ (文献 ： 收率 60．3 ％)。 2．3 2．苄叉-3．(顺．六氢．2．异二氢吲哚基羰基)丙酸 (4) 冰浴冷却下，将3 (169 g，0．90 mo1)加入二氯 甲烷 (800 mL)，缓慢滴加顺-全氢异吲哚 (90．0 g， 0．70 mo1)，保持冰浴反应 I h，室温反应4 h，加水 分层，有机层干燥，过滤，浓缩，得无色液体。加 入乙酸乙酯 (500 mL)，静置过夜，析晶。过滤， 洗涤，干燥，得白色固体4(180．7 g，收率80．2％)， mp 153—155℃ (文献⋯：mp 154~156℃，收率 74．9％)。 2．4 2-苄基一3一(顺一六氢一2-异二氢吲哚基羰基)丙酸 (5) 将4(141 g，0．45 mo1)和5％的Pd．C (28 g) 一 垒 。 鸭 一 o 警 维普资讯 http://www.cqvip.com 食品与药品 Food and Drug 2007年第 9卷第 1 1A期 15 加入无水乙醇 (700 mL)中，搅拌，常温常压通 氢 10 h，过滤，浓缩，加入乙酸乙酯 (200 mL)， 静置过夜，过滤，乙酸乙酯洗涤，干燥，得白色固 体5(121．3 g，收率85．6％)，mp 121—123℃ (文 献【 1：mp 124~125℃，收率 90．6％)。 2．5 (2S)．2一苄基一3．(顺 ．六氢-2一异二氢吲哚基羰基) 丙酸 (6) 将5(95 g，0．3 mo1)加入乙酸乙酯 (1 000 mL) 中，搅拌下滴加 (R)一苯乙胺 (36．3 g，0．3 mo1)， 回流 1 h，冷冻析晶，过滤，少量乙酸乙酯洗涤，干 燥得白色固体。再用乙酸乙酯重结晶3次，得s一构型 米格列奈苯乙胺盐，加入乙酸乙酯、水，用2 mol／L 盐酸酸化至pH 3～4，分层，乙酸乙酯提取，干燥， 浓缩，得液体6(27．4 g，收率 28．9％，HPLC测 定米格列奈右旋异构体纯度 99．0％以上)，【c【】加 ． 3．7。(c1，甲醇)【文献 ：【c【】 3．5。 (c1。04，甲 醇 )】。 2．6 米格列奈 钙 (1) 将6(12．6 g，0．04 mo1)溶于乙醇 (100 mL) 中，加入2 mol／L氢氧化钠 (20 mL)，将上述溶液 滴加入 10％氯化钙水溶液 (40 mL)中，剧烈搅拌 反应 3 h，冰浴冷却 30 min，过滤 ，滤饼用 95％乙 醇重结晶，得白色固体 1(11．9 g，收率 84．3％)， mp 177~1 80℃，+5．5。 (c 1，甲醇)【文献⋯：收 率75．6％，mp 175~181℃；文献 】：mp 179~185℃， 【ct】 0n+5．7。 (c 1，甲醇)】。 元素分析 (％)：C 64．8 1，H 7．58，N 3．94 (以无水物计)，理论值：c 64．75，H 7．44，N 3．97； MS (m／z)：314【M-H】一；IR (KBr)， v(cm )： 3 5 2 7， 1 6 4 8， 1 6 2 3， 1 5 6 0， 1 3 3 4；’HN M R (CF COOD，400 M)：1．3—2．1(1 6 H，m)， 2．51(4 H，m)，2．8—4．0 m)，7．45—7．70 (6 H， 3 结果与讨论 (18 H，m)，7．39(4 H， m)。 2是合成米格列奈钙过程 中的一个重要中间体 ， 制备2时由价廉易得的丁二酸二甲酯代替丁二酸二乙 酯，并用水代替文献报道的乙醇和水进行重结晶， 收率与文献【10】相当。 制备3时加入异丙醚作溶剂，降低了反应温度， 同时减少了醋酸酐的用量。 制备6时，拆分试剂选用价廉易得的(R)一苯乙胺 代替(R)一萘乙胺，HPLC(色谱柱 Sumichiral OA一3300， 250 mm ×4．6 mm，5 lam，柱温 35 ℃)；检测波 长为210 mm，流动相：0．03 mol／L醋酸铵甲醇溶液一 乙腈 (75：25)，测定6的手性纯度在 99．0％以上。 制备1时将6的溶液反滴入氯化钙溶液中，使该 步收率由文献【7】的75．4％提高到84．3％。 产 品结 构 经红 外吸 收光谱 、核磁 共振谱 ( HNMR)、质谱 、元素分析确证。 本方法工艺条件温和，操作简单，以丁二酸二 甲酯计，反应总收率达到 10．1％，原料成本较低， 便于工业化生产。 参考文献 【1] 陈小勇，彭润涛，江宇，等。治疗糖尿病新药米格列奈【J]． 中国医药情报 ，2004，10(2)：28—31． 【2] Toshiaki Y，Takashi Y，Hiroshi H ，et a1．Preparation of optical succinic acid derivatives，Ⅱ ．Efficient and practical synthesis of KAD一1229[J] Chem Pharm Bull，1998，46(2)： 337 340。 【3】 Kiyoshi I，Kazuyasu M，Makoto M，et a1．Absence of exac— erbation of myocardial stunning in anesthetized dogs treated with KAD一1 229，a novel hypoglycemic agent【J]．Eur J Pharmacol，2001，431(3)：331—338． 【4] Yasuhiro S，Tohru G，Tadao S，et a1．The effects of mitiglinide KAD一1 229，a new anti 2 diabetic drug，on ATP2sensitive K+ channels and insulin secretion：comparison with the sulfonylureas and nateglinide[J]．EurJPharmacol，2001，431 (1)：1 19—125． 【5】 Sorbera L A，Leeson P A，Castaner R M，et a1．Mitiglinide calcium(KAD—l229)[J】．Drugs Future，2000,25(10)：1034—1042． 【6] Lukas H．Process to separate mixtures of enantiomeric arylpropionic acids：US，4983765[P]．1991-01—08． 【7] Sato F．Succinic acid compounds：US，5202335【P]．1993—04一 l3． 【8] Yamaguchi T，Yanagi T，Hokari H，et a1．Preparation of optically active succinic acid derivatives．I．optical resolu— tion of 2-Benzyl一3一(cis—hexahydroisoindolin一2一ylcarbony1)一 propionic acid[J】．Chem Pharm Bull，1997，45(9)：1518一 l520． 【9】 Kamijo T．Process for producing benzylsuccinic acid derivatives：EP，0967204【P】．1999—12—29． 【10]Cohen S G，Milovanovic A．Absolute steric course of hydroly— sis by a chymotrypsin esters of 0【一benzylsuccinic．0【一methyl— p—phenylpropionic and 0【一methyl—succinic acids【J]．J Am Chem Soc，1968，90(13)：3495—3506． 维普资讯 http://www.cqvip.com