控制超排卵中的卵巢低反应

· ll5O· 加广阔的前景，因为随着对前置胎盘认识的更加深入，超声 检查方法会更多，高档超声仪器的使用，使超声的分辨能力 更强。三维超声检查不仅在检查胎儿畸形方面 ，而且在检查 胎盘的血液供应方面目前也有报道。Yu CH等 报道，用实 时三维能量彩色超声检查正常孕妇胎盘部分血流量 ，测量胎 盘后方的血流，计算脉管指数 (VI)、血流指数 (FI)、 脉管 一血流指数 (VFI)，运用多元 回归方程计算胎儿生长 (与胎儿双顶径、头围、腹围、股骨)的关系及胎儿体重之间 的关系，显示有明显的相关性。Dubiel M 用三维超声显示 胎儿脑与胎儿肺的比率了解胎儿肺成熟度，胎盘的血液循环 与胎儿生长的关系，表明正常胎儿与高危胎儿间血液循环量 有明显的不同，高危胎儿在孕末期可能有器官的血液重新分 配。 ， 运用三维超声检查前置胎盘应该准确率更高，对于并发 症的发现，检出率也会更高 ，更加有利于产前的处理。 5 参考文献 1 Mustafa SA Transvaginal ultrasonography in predicting placenta previa at delivery：a longitudinal study．Ultrasound Obstet Gynecol，2002，20 (4)：356 2 Chama CM From low—lyi“g implantation to placenta praevia：a longitu- dinal ultrasonic assessmenL J Obstet Gynaecol，2004，24(5)：5 16 3 Lodhi SK The role of ultrasound in assessment during third trimester．J Pak Med．Assoc，2004，54(2)：8l一83 4 Shukunami K，Nishijima K，Kurokawa T et a／．A small—angled thin edge of the placenta predicts abnormal placentation at delivery．J Ultra- sound Med，2005，24(3)：331 5 Predanic M A sonographic assessment of 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部分患者在超排卵中效果不理想，发生卵巢反应不良。1983 标准，hCG注射日小于3个到小于5个优势卵泡 “ ，以及 年Garcia等⋯首先提出卵巢反应不良的概念。评估和处理 小于4个到小于6个获卵数 ，E：峰值是另一个诊断标准， IVF周期卵巢的低反应仍是目前临床处理过程中最具挑战性 因为它与生长的卵泡数 目相关，从小于 300 ps／ml到小于 的问题。由于卵巢低反应，IVF—ET的周期取消率大约在 500 ps／ml 。反应不足的诊断一般参考以下指标：①激素 12％一30％之间，而且获卵率低，可供移植的胚胎数少，妊 水平。在人绒毛膜促性腺激素 (hCG)注射日血清 E2峰 娠率低。本综述着重论述卵巢反应不良的诊断标准、可能病 值 <1 835 pmol／L(500 pg／m1)；②发育至成熟阶段的卵泡数 — — 或直径 >14 mill的卵泡数或回收的卵子数 ≤3～4个。文献中 ①北京大学第三医院生殖中心 有以单一指标也有结合起来作为诊断标准。卵巢低反应的发 维普资讯 http://www.cqvip.com 赵 旭等 控制超排卵中的卵巢低反应 第8期 生率为9％ 24％I91。 2 病因 2．1 高龄妇女。生理状态下卵巢储备随年龄增长而下降 ，表 现为自然周期、自然妊娠率和接受辅助生育治疗后妊娠率低。 大约在 37—38岁 ，基础卵泡开始加速减少，至绝经期卵巢内 仅存数百个卵泡 。 2．2 卵巢功能衰竭。卵巢功能彻底衰竭、绝经之前的一段时 间为绝经前期 ，卵巢内的卵细胞数 目丧失速度加快，这种趋 势到一定程度后，虽然仍然有规则的月经，事实上卵巢的功 能已经开始衰退，卵巢储备减少。发生在与年龄相符者称早 期卵巢衰竭，发生在年轻的女性则称为卵巢早衰 。然而 ， 在一些情况下卵巢的储备功能并不与个体的年龄相应，因而 又提出了卵巢生物年龄的概念 。卵巢度过了最适的生物年 龄，卵巢的储备相应降低，可能是反应不足的原因。然而 ， 卵巢生物年龄的确切含义仍然是有待阐明的问题。 2．3 损害卵巢功能的外因 。如卵巢手术、子宫内膜异位 症、严重的盆腔及卵巢周围粘连、衣原体感染以及吸烟等通 过破坏卵巢组织及影响卵巢血液供应等使卵巢功能受损。 2．4 部分患者体内存在Gn抗体，使Gn失效 。 2．5 细胞 Gn受体缺陷。已证实基因突变可引起 Gn受体结 构和功能异常 。 2．6 部分患者体内存在抗透明带抗体与卵巢反应不 良相 关 。 2．7 原因不明的不良反应者。虽然有部分病人其基础的 FSH 以及基础 E：等水平正常但超排卵反应不良。 3 卵巢低反应的预测 3．1 年龄。wAr兀’等 报道，随着年龄增长，卵巢对超促 排卵的低反应增加 ，表现为 E：低水平，需更大剂量的促性腺 激素，获卵数低，与IVF的周期取消率呈正相关，与受精率、 妊娠率呈负相关。 3．2 基础 FSH。基础 FSH是指月经周期第 2～3天血 FSH水 平。当卵巢储备下降时卵巢抑制素产生下降，对垂体的抑制 作用减弱，垂体分泌FSH增加，因此，基础FSH的上升预示 了卵巢储备功能的下降。但是衡量 FSH值升高的标准各中心 所规定 的阈值不尽相 同，有 的定为 12 IU／L 】、有 的定 为 15 IU／L ，也有研究提示，FSH>11．4 IU／L即表现为卵巢 功能衰退 。然而，临床也常发现基础 FSH正常者卵巢反应 低下或无反应。这是由于垂体一卵巢轴的反馈机制作用。在 卵巢储备下降的早期，卵巢分泌的E：抑制垂体分泌 FSH，使 周期第 2—3天血 FSH水平在正常范围内。因此，对基础 FSH 正常者应结合其他指标综合分析卵巢储备，预测卵巢反应。 3．3 月经周期第 3天血基础E：水平升高。Smotrich 等研 究了基础 E：水平与 IVF结局的关系。发现月经第 3天 E：水 平／>80 pg／ml，尽管 FSH水平正常 (≤15 IU／m1)仍伴有高 的周期取消率和低的妊娠率，当 E：水平≥100 pg／ml时，周 期取消率高达33％，妊娠率为0。所以，基础 E：值的升高往 · ll5l· 往预示卵巢储备的下降。 3．4 抑制素 B。抑制素 B是由卵巢颗粒细胞分泌的一种激 素，它对垂体 FSH的合成和分泌具有反馈调节作用，所以在 卵巢储备功能下降的早期，FSH尚未升高时，首先表现为抑 制素 B的下降。抑制素 B分泌减少是生殖能力下降的一个早 期指标 ，它随着卵泡数量和质量而改变。有学者提出 ，基 础抑制素 B<45 pg／ml提示卵巢功能下降，基础抑制素 B< 45 pg／ml者在COH周期中，平均 E：值、获卵数及临床妊娠 率均低于基础抑制素B>45 pg／ml者 。 3．5 抗苗勒激素。抗苗勒激素由颗粒细胞产生，与窦卵泡和 年龄有关，而与 FSH水平的关系小 ，因而它比其他反应卵巢 衰竭的标志物出现得更早 。 3．6 克罗米酚 (CC)刺激试验。于月经第 5—9天每 日服用 CC 100 mg，测定服药前 (月经周期的第 3天)和服药后 (月 经周期的第 10天)的血 FSH，服药后血 FSH>10 g／L或两 次 FSH之和大于26．03峭／L，提示卵巢储备少，对基础 FSH 正常的患者也有预测意义 。这是由于卵巢功能衰退早期 FSH水平升高导致卵泡过早募集，于黄体期就开始被募集的 卵泡分泌的E：反馈作用于中枢，抑制FSH的升高；而克罗米 酚是一种雌激素受体拈抗剂，它阻止 E：对中枢的负反馈作 用，所以表现为 FSH明显升高，由此可分辨出早期卵巢储备 下降。 3．7 卵泡早期及降调节下血 FSH／LH升高。Mukherjee等 】 在 IVF中证实，基础 FSH水平正常情况下，基础 FSH／LH> 3．6，预测超排卵反应不良的敏感性达 85％，特异性达95％。 3．8 B超。基础状态 B超下窦卵泡计数，作为单个预测卵巢 反应的指标是目前最为敏感、特异性最高的预测方法 】。卵 巢体积反应了窦卵泡数目的多少，随着年龄的增长、卵巢功 能衰退，卵巢体积逐渐缩小。文献报道，卵巢体积<3 em 则 卵巢对COH的反应性明显较体积>3 em 者差 。除此之外， 有研究发现，三维多谱勒超声卵巢间质血流指数，卵巢低反 应者明显低于正常反应者 。 ’ 3．9 另外，GnRH刺激实验 ]，GnSAF活性降低 ㈨ 以及卵 泡液中IGF一1降低 ”等都可用于卵巢低反应的预测。 对卵巢反应的预测 目前尚无直接的金标准，上述的各种 方法中预测卵巢储备较为敏感的方法为窦卵泡计数，结合抑 制素 B、FSH水平和E：则敏感性会更高。 4 处理 4．1 增加外源性Gn的剂量。对标准 Gn刺激无反应的 病人，首选和最简单的方法是增加 Gn的剂量，将 FSH的剂 量由每天的150 U增至300 U或450 U，能提高 E：峰值水平、 增加获卵数、胚胎数、降低周期取消率，提高临床妊娠率 】。 但也有报道，增加外源性 Gn的剂量并不利于提高临床妊娠 率㈤ 。 4．2 有文献报道，基因重组 FSH (rFSH)与尿中提纯的FSH 相比，具有能够提高获卵数和妊娠率并降低取消率的优 点 。尽管如此，仍需要大样本、前瞻性随机的研究来证 维普资讯 http://www.cqvip.com · Il52· 实。 4．3 黄体期应用 FSH。这一方法是 1998年由 Rombauts 首 先提出的。健康、小的窦卵泡于晚卵泡期就出现了，月经前 应用 FSH可以促进它们的生长。 4．4 GnRHa的 “Flare up”方案。在月经周期的第2、3天给 予 GnRHa，通过 GnRHa的激动作用，增加 IVF刺激周期早卵 泡期内源性 Gn刺激，协同外源性 Gn的作用，减少 Gn用量、 增加获卵率、提高妊娠率 。 4．5 GnRH拮抗剂 (GnRH—A)的应用。GnRH拮抗剂的作 用特点是：与垂体 GnRH受体竞争性结合；即时产生抑制效 应，降低Gn和性激素水平，无 Flare up现象；抑制效果呈剂 量依赖型；保留垂体反应性 。有文献报道，GnRH—A较 GnRH—a种植率及妊娠率更高 。 4．6 生长激素 (GH)及生长激素释放激素 (GH—RH)。当 给予GH后循环水平的 IGF—l增加，后者可以与外源性 Gn起 协同作用，诱导颗粒细胞的分化，增加卵泡数目 。对于低 反应的妇女，无论给予GH或GH—RH辅助治疗，卵巢反应、 卵泡募集或卵子质量的影响各家报道不一。多数文献报道， 对卵巢低反应者，辅以 GH或 GH—RH治疗对改善妊娠似无 明显作用。因此，GH用于卵巢低反应者的治疗有待进一步研 究。 4．7 口服避孕药预治疗。文献报道" ，使用口服避孕药作 预防治疗结合 “Flare up”或GnRH—a减量方案，可改善卵 巢的反应性和 IVF的结局。 4．8 小剂量阿斯匹林辅助治疗。每 日给予小剂量阿斯匹林 ， 通过增加卵巢和子宫的血液循环，改善卵巢的反应性，提高 种植及妊娠率” 。 4．9 自然周期。一些学者提出，对于那些对超促排卵反应不 良的妇女，可以考虑采用自然周期。Lindheim等 报道，采 取自然周期 IVF的治疗获得了与超排卵相同的结局。 4．10 不成熟卵体外培养成熟技术 (IVM)。1991年 Chal4” 利用 IVM技术在世界上获得了首例妊娠。从此，IVM作为辅 助生殖技术中的一项前沿技术，越来越多地被用于临床 ，帮 助一些卵子成熟障碍的患者获得妊娠。钱云等 用IVM治疗 卵巢反应不良和卵泡发育迟缓，其卵母细胞体外成熟率为 80．5％，效果良好。 4．11 人类卵子的胞浆置换和核移植。随着年龄的增长，女 性的生育能力下降，卵子质量降低。其中卵浆对于受精卵的 发育起重要作用，尤其在早期的卵裂阶段，卵浆的异常影响 胚胎的发育和活力。为达到改善卵子的目的，Cohenl4”用供 卵的胞浆置换反复失败者的胞浆获得较好的结局。应用卵子 的胞浆置换和核移植的方法可以提高卵子质量，从而改善反 应不 良患者、尤其是高龄患者的胚胎活力，提高妊娠率 J。 但是，由于卵浆对胚胎发育的作用机制尚未完全阐明，以及 供卵者胞浆线粒体 DNA可能带入受者基因组的伦理问题，其 临床应用有待于进一步研究。 4．12 辅助孵化技术也可以提高反应不良患者的妊娠率及种 植率。但是，对确实由于卵巢功能衰退而导致的超排卵反应 中国妇幼保健 2006年第2l卷 不良有时仍难以奏效。目前这些患者最终难免选择供卵治疗 或放弃辅助生育技术。 5 参考文献 1 Garcia J，Jones GS，Acosta AA，et a1．Human menopausal Gonadotro- pin／human chorionic gonadotropin follicular maturation for oocyte aspira— tion．phase II1981．Fenil Steril，1983，39(1)：174～179 2 [and J，Yarmolinskaya M，Dumoulin J et HigII—dose human menopausal gonadotropin stimulation in poor responders does not im— prove in vitro fertilization outcome．Feedl Steril，1996，65：961～965 3 Frandstrom M，Akerlof E，Sjoblom P et 02．Serum levels of luteinizing an d follicle—stimulating hormones in nomml and[Door responding pa- tients undergoing ovarian stimulation with urofollitropin after pituitary down regulation．Gynecol 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