胶质细胞兴奋性氨基酸转运体与神经病理性疼1

重庆 医学 2009年 8月第 38卷 第 l5期 · 综 述 · 胶质细胞兴奋性氨基酸转运体与神经病理性疼痛 毛庆祥 。综述，杨天德 审校 (第三军医大学：1．新桥 医院麻醉科，重庆 400037；大坪 医院野战外科研究所麻醉科，重庆 400042) 关键词 ：神经病理性疼痛 ；谷氨 酸转运 体；痛 觉异 常；痛觉过敏 ；脊髓 中图分类号 ：R441．1；Q517 文献标识 码 ：A 文章编号 ：1671-8348(2009)15-1891-02 神经病理性疼痛是 由于神经 系统病变 引起 的疼 痛慢 性状 态 ，其疼痛 症状 有 持续 性疼 痛 、自发痛 、痛觉 过 敏 (hyperalge— sia)、痛觉异常(allodynia)，另外还可能伴有疼痛 部位 的感 觉缺 失 、皮肤 的 自主神经功能紊乱等症状 。有研究发 现兴 奋性 氨基 酸转运体(excitatory amino acid transporters，EAATs)与神经 病理性疼痛 的发病 过程 密切 相关 。本 文对胶 质 细胞 EAATs 与神经病理性疼痛关系作一综述。 1 兴奋性氨基酸转运体 的生理作 用 兴奋性氨基酸(excitatory amino acid，EAA)[主要 是谷 氨 酸(glutamate，Glu)~是中枢神经系统内主要的兴奋性神经递 质，是伤害性刺激初级传人的重要神经递质。EAATs是一种 膜蛋 白，约 由 400 500个氨基 酸残基 组成 ，目前发 现 EAATs 有 5个亚 型 ：EAAT1(excitatory amino acid transporter 1)又称 为 GI AST (glutamate-aspartate transporter)、EAAT2又 称 为 GLT1(glutamate transporter subtype 1)、EAAT3、EAAT4和 EAAT5。在 5种 EAATs亚 型 中，EAAT1和 EAAT2主要 达于胶质 细胞 ，EAAT3、EAAT4和 EAAT5主要 表达 于神经 元 。各亚型之 间具 有较 高的同源性。其胞外侧 有丝氨酸残基 ， 还存在蛋白激酶 A和蛋白激酶 C的结合位点。 EAATs是一种 Na 依赖性转运蛋白，在转运 Glu时，3个 Na 、1个 H 和 1个 G1u进入胞 内同时 1个 K 运 出胞外 。此 转运体可以将细胞外的 EAAs摄人胶质细胞或神经元内，是 维持 突触 间隙 Glu浓度 的主要调节 器l1]。脑 内 EAAs浓 度大 约为 5～lOmmol／kg，但细胞外脑脊液 内 EAAs浓 度是 tLM 级 ， 并且 EAAs受体可以被 1～5 M 浓度 的 EAAs激活 ，目前也没 有 EAAs在胞外直接代谢的证据，因此 EAATs是清除细胞外 EAAs并 维 持 胞 外 EAAs浓 度 的 主要 调 节 器 。EAAT1和 EAAT2主要定位于突触间隙，而其余 3种定位于突触间隙 外 ，因此 EAAT1和 EAAT2在清除 突触间 隙内 Glu过 程 中发 挥主要作用 。 2 EAATs与神经病理性疼痛 的关系 Glu是 中枢神经系统 内主要 的兴奋 性氨基 酸神经递质 ，它 主要通过 N一甲基一 天门冬氨酸(NMDA)受体、a一氨基羟甲基 恶唑丙酸(AMPA)受体和代谢性 Glu受体发挥信号传导作用。 脊髓内 Glu浓度增高是诱发慢性疼痛形成和持续的重要因素。 A纤维和c纤维传导伤害性刺激，引起突触前膜除极化，释放 Glu、SP等神经递质至突触间隙，Glu、SP与相应受体结合使胞 膜对 Na 、K 和 ca 通透性增加。Na 内流产生快速兴奋性 突触后电位(EPSP)，Ca 内流缓慢而持久，发生慢速度的 EP— SP，引发二级痛觉神经元在 EPSP发生时兴奋性增高，对刺激 反应性增强。另外 Glu还可以与脊髓背角的NMDA受体和非 NMDA受体结合，引起脊髓背角神经元兴奋阈值降低、兴奋性 增高。使用特异性钠通道阻断剂，抑制 Glu释放或者阻断谷氨 l891 酸受体均可以阻断神经病理性疼痛的形成。 EAA与痛觉传导以及病 理性疼 痛关 系密切 ，可 以推测控 制其细胞外浓度 的 EAATs也与痛 觉传导 以及病 理性 疼痛有 密切联 系。Liaw等_3 给 大鼠鞘 内注射 Glu转运体 阻滞剂 [(DI 一threo—G enzy1oxyaspartate，TBOA)和 (dihydrokainate， DHK)]可以产生明显的剂量依赖性自发伤害感受性行为，如： 舔、甩或直接咬等动作，与鞘内注射 Glu受体激动剂相似。鞘 内注射 TBOA引起显著 的痛觉过敏 可以被 NMDA receptor拮 抗剂(MK一801和 AP一5)阻断 ，也 可 以被 non-NMDA receptor 拮抗剂(CNQx)或 一氧化 氮合 酶抑制 剂 (L-NAME)阻断 。脑 脊液微渗析分析表明鞘内注射 TBOA可短期提高细胞外 Glu 浓度 。此外通过 Glu电压计发现局部 使用 TB0A 可引起细胞 外 Glu明显上升 。该实验说 明 Glu摄取 不足 可以引起 细胞外 Glu聚集，持续激活突触 Glu受体，产生自发痛觉症状和敏感 性增高，也说明生理条件下 Glu摄取对维持正常的感觉传导有 重要作用 。 EAAT1和 EAAT2既与正常 的伤 害性感 受过程 相关 ，也 与神经病 理性 疼 痛有 密 切联 系 。伤害性 感 受 刺激 可 以 引起 EAAT1和 EAAT2蛋 白 表 达 短 暂 增 加 ，阻 断 EAAT1和 EAAT2表达或功能可以降低痛觉反应。Sung等_4]研究发现， 大鼠 CCI(chronic constriction injury)术 后 1～ 4d，脊髓 内 EAATs的表达上调，而在 7～14d后 EAATs的表达下调；降 低 EAATs活性 ，痛觉过敏和痛觉异常症状加重(术后 1～7d)。 Binns等 发现神经病理性疼痛模 型大 鼠脊髓 Glu摄取能力下 降。Riluzole是 Glu释放抑制剂，还可以提高 Glu转运体活性 ， CCI模型大 鼠连续腹腔 内注射 Riluzole 4d，大 鼠的机械性 和冷 痛觉 过敏症状 均 比 CCI要低 ]。 目前 认为 EAA转运 蛋 白早 期的升高可能是脊髓对外周疼痛刺激的保护性反应 ，外周疼痛 刺激 导致 中枢 Glu大量 释放 ，进而过度兴奋 中枢相应的 Glu受 体 。EAA转运蛋 白表达增加可 以加速 Glu向细胞 内转运 。减 少 Glu在脊髓的聚集，从而减轻疼痛 ，而后期 EAA转运蛋 白 表达减低 ，可能与疼痛的脊髓可塑性变化有关。 紫杉醇建立神经病理性疼痛大鼠模型，大鼠腰段脊髓背角 内神 经元 自发 活性增强 、机械性刺 激后放 电现 象增多 ，对皮肤 热刺激和冷刺激反应增高。脊髓背角 Glu转运体蛋白表达降 低，与症状出现时问一致[7]。上述现象说明大鼠疼痛信号传递 神经元的兴奋性增高是由于Glu清除率降低的结果。 Glu转运体还与神经元凋亡有 关。有报道称 ，在出现 吗啡 耐受 的情况下 ，神经元 可出现凋亡 ，有人推测 凋亡原 因是由于 Glu转运体的下调，导致细胞外 Glu水平升高而使得 NMDA 受体持续激动所致。因为上述现象可以被 NMDA受体拮抗 剂(MK一801)所翻转 ，国内已经有人用氯胺酮进行了类似的试 验 。 1892 3 影响 EAATs的因素 外周神经损伤后脊髓花生四烯酸循环的改变调节了局部 Glu浓度和神经病理性 行为学脊髓 内 Glu转运与神经病 理性 [4] 疼痛的机制有关。CCI模型大鼠的脊髓 内Glu转运体的活性 明显降低，术后 8d发现，脊髓内花生四烯酸和 Glu浓度 h升。 提高花生四烯酸浓度，可以降低 Glu转运体活性 ，痛觉过敏和 痛觉异常症状加重(术后 l～7d)；降低花生四烯酸浓度，可以 [5] 提高 Glu转运体活性 ，痛觉过敏和痛觉异 常减弱 。 研究发现 EAATs在长期 给予吗啡后表达下 调，这种改变 可以被腺 嘌呤环化酶抑制剂 (ddA)和蛋 白激酶 A抑 制剂 (H89)阻止 ，但是单纯 给予 ddA和 H89不 改变疼痛 感觉基本 [6] 水平 。这些结果说 明 GTs下调与细胞内 cAMP和蛋白激酶 A 通路有关。阿米替林短期或长期鞘内注射给吗啡耐受大 鼠，都 可以提高脊髓背角 Glu转运体的数量。Tai等 “ 研究发现，阿 米替林是通过抑制胶质细胞内 PKA和 PKC蛋白表达，促进 [7] GI AST和 GLT1从胞浆 内向胞膜表面移 动，增加 Glu转运体 数 目。给予 NF_KB抑制剂 (Ro106～9920)可以阻断 N KB p65 易位 ，逆转阿米替林诱导的 GI AST 和 GI T】表达上调 ，说明 [8] 这个过程与激活 N F_ B有关⋯]。 综上所述 ，EAATl和 EAAT2是调 节突触 间隙 内 Glu浓 度主要力量，在疼痛感觉传导和神经病理性疼痛的发生过程中 [9] 具有重要作用，并参与 r吗啡耐受、神经病理性疼痛等发病过 程，对其深入研究，可能为临床疼痛研究提供新的目标和治疗 靶点 。 r10] 参考文献 ： 重庆医学2009年 8月第 38卷第 15期 uptake is critical for maintaining normal sensory trans— mission in rat spinal cord[J]．Pain，2005，115(1-2)：60． Sung 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神经的眼球内(前)部分，眶内(后部)视神经的血液供应主要由 视网膜动脉和眼动脉发出的分支软膜血管提供。软膜血管网 起源于颈内动脉和大脑前动脉，供应视神经管内和颅内视神