第八章 硬皮病和系统性硬化症（已改）

第八章 第8章​ 硬皮病和系统性硬化症 王侠生 硬皮病（seleroderma）是一种以皮肤及多脏器胶原纤维硬化为特征的结缔组织疾病。累及内脏器官的系统性硬皮病又称系统性硬化症（systemic sclerosis）。发病年龄以20～60岁多见，女性多于男性，两者之比为8:1。 【分类】 根据受累范围、病程、预后，本病主要分为以下两类。 （一）局限性硬皮病（localized scleroderma,morphea）按皮损形态及分布又可分为：滴状硬皮病、片状硬皮病、带状硬皮病及泛发性硬皮病。 （二）系统性硬皮病(systemic scleroderma, SSc)按受累范围、程度、进展速度及预后等，又可分为：肢端型硬皮病及弥漫型硬皮病。 由于此病呈谱性现，故有部分患者的临床表现可介于两类之间。 【病因和发病机制】 尚不清楚，归纳起来涉及以下几个方面： （一）遗传因素 在重症患者中HLA-B8高发生率；部分患者有家族病史，一级亲属中有染色体异常。显示本病发生可能与遗传有关，其遗传特征可能在X染色体的显性等位基因上，提示本病发生可能与遗传有关。 （二）感染因素 不少患者发病前常有咽峡炎、扁桃体炎、肺炎、猩红热、麻疹、鼻窦炎等。在患者的横纹肌和肾脏中曾发现副黏病毒样包涵体。近年来有人提出布氏疏螺旋体感染可能与本病有关。 （三）结缔组织代谢异常 患者皮肤中胶原含量明显增多，在病情活动期皮肤损害内存在较多的可溶性胶原和不稳定的分子间侧链。对患者的成纤维细胞培养显示胶原合成的活性明显增高。 （四）血管异常 患者多有雷诺现象，不仅限于肢端，也可发生于内脏血管；组织病理显示皮损及内脏多有小血管（动脉）挛缩及内膜增生，故有人认为本病是一种原发性血管病，但血管病变也并非在所有患者中都能见到。 （五）免疫异常 这是近年来最为重视的一种看法。在患者体内可测出多种自身抗体，如抗核抗体、抗DNA抗体、抗内皮细胞抗体以及抗I型胶原、IV型胶原抗体等。这些自身抗体在本病发病中的作用虽未明确，但对本病的诊断、分型、预后判断有很大帮助。患者体内B细胞数增多，体液免疫明显增强，在SSc 患者循环免疫复合物测定阳性率高达50%以上，多数患者有高丙球蛋白血症。细胞免疫反应亦显示多方面异常，特别是SSc患者，皮肤中T淋巴细胞（Th）经刺激后可以分泌能活化皮肤纤维母细胞的细胞因子。总之，在上述众多致病因素中，目前多数认为本病可能是在一定遗传背景基础上再加持久的慢性感染而导致免疫机能紊乱的一种自身免疫性疾病。 【病理】 早期，胶原纤维束肿胀和均一化，胶原纤维间和血管周围有以淋巴细胞为主的浸润；晚期，真皮明显增厚，胶原纤维束肥厚、硬化，血管壁增厚，管腔变窄，甚至闭塞。皮脂腺萎缩，汗腺减少。内脏损害主要为间质及血管壁胶原纤维增生及硬化。 【临床表现】 （1）​ 局限性硬皮病 1．斑状损害（硬斑病）最为常见，约占60%。初起为圆形、长圆形或不规则形、淡红或紫红色水肿性发硬的片块损害。数周或数月后渐扩大，直径可达1～10cm或更大，色转淡呈淡黄色或象牙白色，周围常绕淡紫或淡红色晕。表面呈蜡样光泽，触之有皮革样硬度，有时伴毛细血管扩张。损害可单个或多个。经过缓慢，数年后硬度减轻，渐出现瓷白色或淡褐色斑状萎缩。可发生于任何部位，但以躯干为多见。 泛发性硬斑病罕见，特点为皮损数目多，皮肤硬化面积大，分布广泛而无系统性损害。好发于胸腹及四肢近端。少数患者可转为SSc。 2.带状损害 常沿肢体或肋间呈带状分布，但头皮或面额部亦常发生，经过与片状损害相似，有时可伴皮损下的肌肉萎缩及骨骼脱钙、吸收，形成带状沟型。多见于儿童。 3.点滴状损害 多发生于颈、躯干，损害为绿豆至黄豆大呈集簇性或线状排列的发硬性小斑点。表面光滑发亮，呈珍珠母或象牙色。病久可发生萎缩。此型比较少见。 （二）系统性硬皮病 肢端型和弥漫型相比，前者多见，两型的主要不同点在于肢端型开始于手、足和面部等处，受累范围相对局限，进展速度较缓，预后较好。鉴于两型的临床症状相似，现归纳叙述如下： 1.皮肤 可分肿胀、硬化和萎缩三期。 ⑴肿胀期：皮肤绷紧变厚，皮皱消失，肤色苍白或淡黄，皮温偏低，呈非凹陷性水肿。肢端型常先从手、足和面部开始，向上肢、颈、肩等处蔓延；弥漫型则往往由躯干部先发病，然后向外周扩展。 ⑵硬化期：皮肤变硬，表面有蜡样光泽，不易用手指捏起。可出现手指伸屈受限，面部表情呆滞，张口及闭眼困难，胸部紧束感等症状。患病皮肤色素沉着，可杂有色素减退斑，毛发稀少。 ⑶萎缩期：皮肤萎缩变薄，甚至皮下组织及肌肉亦发生萎缩及硬化，紧贴于骨骼，木板样硬片。指端及关节处形成点状凹陷性斑痕并易发生顽固性溃疡。皮肤少汗伴毛发脱落。少数病例皮损处可出现毛细血管扩张。 上述皮肤损害在各类硬皮病中几乎是最突出的临床表现，是诊断硬皮病的主要依据。 2.肌肉 症状包括肌无力、弥漫性疼痛。有些病例可类似多发性肌炎，肌肉受累明显者可发生肌萎缩。发病早期约50%患者可显示肌电图异常。 3.骨和关节 关节炎性疼痛在早期并非少见约占12%，在病程中发展成关节异常表现占46%，表现自轻度活动受限至关节强直，甚至挛缩畸形。手的改变最为常见，手指可完全僵硬，或变短和变形。指端骨吸收可呈截切状表现。 4.内脏 在SSc多有不同的内脏器官受累表现。 ⑴消化系统：胃肠道是最常受累的脏器(75%～90%)，其中又以食管受累常见，多表现为吞咽困难，亦可伴有呕吐、胸骨后或上腹部饱胀或灼痛感。但在X线显示食管异常患者中约有40%人可无任何症状。胃肠道受累可有食欲不振、腹痛、腹胀、腹泻与便秘交替等。 ⑵心血管系统：约61%患者可有不同程度的心脏受累。心肌炎、心包炎或心内膜炎均有发生。临床表现为气急、胸闷、心绞痛及心律失常，严重者可致左心或全心衰竭，甚至发生心源性猝死。约50%患者心电图有异常表现。 ⑶呼吸系统：40%患者显示X线异常，主要表现为广泛性肺间质纤维化，肺功能异常，显示肺活量减少者可达70%。肺纤维化进而导致肺功能衰竭是SSc常见的致死原因。 ⑷泌尿系统：肾脏受累占60%～80%，出现蛋白尿、高血压及氮质血症。肾衰竭是SSc最严重并发症，也是最常见的致死原因。 ⑸神经精神系统：40%病例神经系统受累，有多神经炎（包括颅神经）、惊厥、癫痫样发作、性格改变、脑血管硬化、脑出血等。中枢性表现多继发于严重的心、肺、肾损害。 5.其他 肢端雷诺现象，常为最早期表现。部分病例在活动期有间歇性不规则发热、乏力和体重减轻等；在手指或其他关节周围或肢体伸侧的软组织内可有钙质沉积。临床上将皮下钙质沉积(calcinosis)、雷诺现象(Raynaud’s phenomenon)、肢端硬化(sclerodactyly)和毛细血管扩张(telangiectasia)称为CRST综合征，同时有食管受累(esophagus hypomotility)者则称为CREST综合征，认为是SSc的亚型，预后较好。偶见无皮肤硬化的SSc，称为systemic sclerosis sine scleroderma(4S)。 【实验室检查】 无论局限性或系统性SSc，受累或未受累皮肤的感觉时值测定均较正常明显延长（延长5～12倍）。 系统性患者的血沉多数加快。ANA测定阳性率可达95%左右，病情稳定好转后其阳性率及滴度下降;荧光核型以斑点状为多见。应用免疫印迹技术测抗Scl-70抗体对系统性有较高特异性，阳性率可达57%，是SSc的标记性抗体；在CREST中，常可见到抗着丝点抗体。皮肤毛细血管镜检查甲褶处，显示多数毛细血管袢模糊，有渗出和水肿，血管袢数显著减少，血管支明显扩张和弯曲，血流迟缓，多伴有出血点。 X线检查：系统性患者往往显示：①牙周膜增宽；②食管、胃肠道蠕动消失，下端狭窄，近侧增宽，小肠蠕动减少，近侧小肠扩张，结肠袋呈球形改变；③指端骨质吸收；④两肺纹理增粗，或见小的囊状改变；⑤软组织内有钙盐沉积阴影。 【诊断和鉴别诊断】 局限性硬皮病根据皮肤硬化一般可确诊。SSc诊断可参考美国风湿病协会提出的诊断（1980）进行。凡具备以下（1）或（2）中的两项即可诊断： ⑴四肢远端，面、颈或躯干部皮肤硬化； ⑵①指（趾）皮肤硬化，②指部点状凹陷性斑痕，③双侧肺底部纤维化。 对男性患者需注意排除因职业因素（硅、氯乙烯）引起的肢端皮肤硬化。感觉时值测定，皮肤毛细血管镜和组织病理检查对本病的诊断有参考价值。 （1）​ 局限性硬皮病 需与下列诸病相鉴别： 1.斑萎缩 早期损害为大小不一的圆形或不规则形淡红色斑片，以后渐萎缩，呈皮色或青白色，微凹起，表面起皱，触之不硬。 2.萎缩性硬化性苔藓 皮损为淡紫或象牙色发亮的扁平丘疹，大小不一，常聚集分布，但不互相融合，表面有毛囊角质栓，有时发生水疱，逐渐出现皮肤萎缩。 （2）​ 系统性硬皮病 需与以下诸病相鉴别： 1.成人硬肿病 皮损多从头颈开始向肩背部发展，真皮深层肿胀和僵硬。局部无色素沉着，亦无萎缩及毛发脱落表现。有自愈倾向。 2.混合结缔组织病 患者具有系统性红斑狼疮、硬皮病、皮肌炎或多发性肌炎等病的混合表现，包括雷诺现象，面、手非凹陷性浮肿，手指呈腊肠状肿胀，发热，非破坏性多关节炎，肌无力或肌痛等症状。抗U1RNP的抗体可呈高滴度阳性反应。 3.嗜酸性筋膜炎 表现为深部组织硬肿，患区皮面有与浅静脉走向一致的条状凹陷，常伴局部痠胀及发病前常有过度慢性劳伤史等。 【预后】 部分轻型病例可自发缓解。一旦肺、心、肾等受累，病情常趋于恶化。一般认为女性患者的预后较男性为佳。在女性，妊娠可致病情恶化。在系统性患者其5年生存率为34%～80%。常见死因为继发性感染，肺、心或肾功能衰竭。 【治疗】 本病目前尚无特效疗法，部分病例治疗后可停止发展或缓解。两型在治疗上无大的差别。 （1）​ 一般治疗 去除感染病灶，加强营养，注意保暖和避免精神刺激。 （2）​ 血管活性剂 主要用以扩张血管，降低血黏度，改善微循环。 1.丹参注射液 每毫升相当于原生药2g，8～16ml加入低分子右旋糖酐500ml内静脉滴注，每日1次，10次为一疗程，连续或间歇应用。据实验研究，丹参对皮肤成纤维细胞和胶原合成具有显著的抑制作用。临床上，对皮肤硬化、张口和吞咽困难、关节僵硬以及雷诺现象等均有一定效果，但有出血倾向或肾功能不良者不宜采用。 2.胍乙啶(guanethidine)开始量12.5mg/d，逐渐增加至25mg/d，3周后改为37.5mg/d，对雷诺现象有效（有效率约50%）。 3.甲基多巴250mg，每日3次。能抑制雷诺现象。 4.血管紧张素转换酶抑制剂、血管内皮素拮抗剂亦可用于SSc改善心肺及肾机能。 （3）​ 结缔组织形成抑制剂 1.青霉胺(D-penicillamine)能干扰胶原分子间连锁成复合物，抑制新胶原的生物合成。开始服250mg/d，逐渐增至1g/d，连服2～3年，对肿胀期的皮肤增厚疗效显著，对微循环和肺功能亦有改善，并能减少器官受累的发生和提高存活率。在服药过程中，本药对肾可有刺激，并能抑制骨髓，可出现白细胞和血小板减少。若同时伴服左旋谷酰胺(L-glutamine)0.2g，每日3次，其疗效较单服青霉胺为佳。 2.秋水仙碱（colchicine） 能阻止原胶原转化为胶原，抑制胶原的积贮。每日0.5～1.5mg，连服3个月至数年，对皮肤硬化、雷诺现象及食管改变均有一定疗效。用药期间如有腹泻可减量或给予半乳糖甙酶(β-galactosidase)制剂。 3.积雪甙(asiaticoside) 为中药积雪草中提取的一种有效成分，实验证明能抑制成纤维细胞的活性，软化结缔组织。片剂（每片含积雪甙10mg）每日服3次，每次3～4片；针剂（每支2ml含积雪甙20mg）肌肉注射，每周2～3次，每次1支。对软化硬皮、消除组织浮肿、缓解关节疼痛、愈合溃疡等均有相当效果（有效率约80%），一般1个月左右开始见效。 （4）​ 抗炎剂 糖皮质激素对SSc早期的炎症、水肿、关节等症状有效。一般可选用泼尼松或甲泼尼松龙口服。如有蛋白尿、高血压或氮质血症应避免应用。 （5）​ 免疫抑制剂 如硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、氨甲蝶呤等均可选用，对关节、皮肤和肾脏病变有一定疗效。与糖皮质激素合并应用，常可提高疗效和减少皮质激素用量。γ-干扰素通过活化巨噬细胞及抑制胶原合成可改善肺部纤维化情况。 （6）​ 物理疗法 包括音频电疗、按摩、热浴和光疗等，其中音频电疗有软化肌肤、改善组织营养、愈合溃疡之效。紫外线照射可改善临床症状。 （7）​ 其他 如静脉封闭疗法、维生素E、复方磷酸酯酶片以及丙酸睾丸素等均可酌情配合选用。近年有用干细胞移植治疗SSc。 参考文献 1.​ 李明,王强,杨春欣等. 丹参对系统性硬皮病患者皮肤成纤维细胞增殖和胶原合成的影响.中华皮肤科杂志,1998,31(1):22 2.​ 贾丽梅,曲艺.系统性硬皮病112例临床分析. 中国皮肤性病学杂志, 2004, 18:726 3.​ Lin AT, Clements PJ, Furst DE. 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