胆囊结石的病因学研究

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(收稿日期 :2004 - 09 - 17) 　(编辑 江 　风) 胆囊结石的病因学研究 邵 　江 (综述) 　张双民△　赵海涛△ 　　【文献标识码】　A 　　　　【文章编号】　1681 - 102X(2004) 05 - 0434 - 03 　　胆囊结石 (cholelithiasis) 是我国的常见疾病之一 ,自然 人群的患病率约 10 %以上[1 ] ,可导致严重的后果 ,如重症 胆道感染、梗阻性黄疸、胆源性胰腺炎 ,与胆道肿瘤亦密切 相关[2 ] ,威胁着人们的身体健康。胆囊结石的形成原因复 杂 ,但为了减少胆囊结石的发病率 ,从根本上减少相关并发 症的发生 ,有必要进一步研究胆囊结石的影响因素及其形 成机制 ,从而研究胆囊结石的预防措施。 胆石按成分主要可分为 3 种 :胆固醇类结石、胆色素结 石、混合性结石。肝内胆管结石成分以胆色素结石为主 ,我 国胆管结石表明胆红素结石占 66. 9 % ,胆固醇结石占 17. 8 % ,混合结石和黑色结石占 15. 3 %[3 ] ;而胆囊结石则以胆 固醇结石为主 ,统计数据均为 70 %左右[4 ] 。 1 　流行病学 胆囊结石与生活行为、种族、家族、饮食、性别、年龄等 因素有着一定关系 ,不同种族、环境因素作用下所形成胆石 症的发病率有所不同。调查显示 ,胆囊结石的发生有一定 的种族及家族聚集倾向 ,某些特定种族 ,如北美印地安人、 智利土著人、部分西方国家等 ,胆囊结石发病率较高 ;单卵 双生者的胆汁胆固醇饱和度往往相似 ;胆囊结石患者的子 女发病率较正常人高 5 倍 ,且多呈家族聚性发病[5 ] 。究其 原因 ,可能与共同的文化、饮食习惯有关 ,但最重要的因素 可能与患者体内存在致石基因有关[6 ] 。另外一些研究表明 女性及多次妊娠是胆石病的危险因素 ,可能与育龄期和绝 经后期女性体内激素的变化有关 ,雌激素、孕激素通过相应 的受体增加胆囊胆固醇结石的易感性 ,提高发病率。而妊 娠妇女发病率较高可能和胆汁中胆固醇饱和度增加 ,胆囊 张力降低有关 ,易于形成结石致病[7 ] 。此外 ,城镇居民、高 脂饮食及肥胖者的胆囊结石发病率高 ,提示职业、生活条 件、饮食习惯等因素与胆囊结石发病率有关。 2 　饮食因素 在影响胆囊结石形成的环境因素中 ,饮食因素可能占 作者单位 : 100032 北京协和医院血管外科 ( △基本外科 ,审校) 重要的位置 ,流行病学研究表明 :西方国家以美国、瑞典、捷 克等国发病率最高 ;而东方各国如日本、泰国等发病率较 低 ,东非的土著居民发病率最低[8 ] ,原因可能与饮食结构有 关 ,东亚人口的饮食含高碳水化合物和纤维素、低蛋白质和 脂肪 ;而西方化饮食含精制糖、高蛋白质和脂肪酸。实践证 明 :缺少食物纤维 ,成为诱发胆石症的饮食因素[9 ] 。摄入大 量精制糖可使肝内合成胆固醇增多 ,并能抑制肝脏分泌胆 汁酸 ,使胆汁酸代谢池缩小。食物纤维可与胆酸相结合 ,使 胆汁中胆固醇的溶解度增加 ,胆汁成分的改变而可减少胆 石的形成。非洲土著居民膳食中多食物纤维而少精制糖 , 其胆石症的发病率最低。 研究表明[10 ]油腻食物危险性是不食用者的 19. 609 倍 , 因此胆囊结石称为“文明社会的疾病”,有学者[10 ]研究发 现 ,可溶性膳食纤维和不可溶性膳食纤维均可降低血清胆 固醇以及胆汁胆固醇的饱和度 ,同时食物中的膳食纤维能 够促进肠蠕动 ,减少脱氧胆酸的生成 ,降低胆汁中 TC 的浓 度 ,使之呈不饱和状态 ,从而减少胆石病的发生风险。食用 油主要为动物油者 ,红肉摄入、油煎品的过量摄入使发生胆 石病的风险增高 ,动物油主要以饱和脂肪酸为主 ,过量摄入 使血胆固醇升高 ,促进胆汁中胆固醇的饱和 ,故而促进胆石 生成 ;而淡水鱼摄入则可能是胆石病的保护性因素 ,原因可 能与鱼类富含不饱和脂肪酸有关。因此 ,增加不饱和脂肪 酸的摄入量 ,减少饱和脂肪酸的摄入量 ,维持合适的比例 , 对于胆石病的预防和控制具有一定意义。另外研究[11 ]证 明进食蔬菜与水果也是胆石病的独立的保护性因素 ; Schweisinger 等[12 ]发现少量饮酒有预防胆囊结石发病的保 护作用 ,机制可能与能降低胆固醇饱和度有关 ,但大量饮酒 不能增加保护作用 ,反而适得其反。李月廷等[13 ]研究表明 调味品胡椒中的有效成分胡椒碱具有抑制胆囊结石形成的 作用 ,其机制可能与胡椒碱对于促成核因子 APN (氨肽酶 n)活性有显著的抑制作用有关。 3 　细菌感染 长期以来 ,人们在研究中发现 ,胆色素结石中有较多的 ·434· 中华现代外科学杂志 Journal of Chinese Modern Surgery 2004 年第 1 卷 第 5 期 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 细菌成分 ,而在胆固醇结石中相对较少 ,因而许多学者认为 胆色素结石和胆固醇结石有着不同的起源[14 ] 。但近年来 人们应用分子生物学技术 ,在胆固醇结石中也发现了细菌 成分。王学军等[15 ]利用 PCR 技术对胆囊结石患者胆囊粘 膜、结石扩增发现结果中大肠杆菌阳性率最高 (32. 14 %) , 其次为铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等 ,这与在体外胆汁 中细菌培养结果相似[15 ] ,说明在胆固醇结石形成过程中肠 道细菌通过某种途径发挥了作用。可能有如下机制 : (1) 细 菌可能通过产生的酶加速成核基质形成 ,或作为胆固醇结 石中核巢参与成石 ,糖蛋白为主要的促成核物质[16 ] ; (2) 细 菌感染明显促进葡萄糖醛酸酶 (β- G) 释放 ,使β- G活性 增加 ,有利于胆红素钙沉淀 ;同时细菌感染产生大量氧自由 基 ,从而促使超氧化物歧化酶 (SOD) 量明显增加 ,以清除过 多的氧自由基 ,或细菌直接作用于外源性β- G或通过产生 内毒素 (1ps) 激活和发挥细胞毒作用于中性白细胞、肝细 胞、胆道上皮、刺激内源性β- G释放有关[17 ] ,细菌通过其 代谢产物β- G、SOD、1ps 刺激糖蛋白的合成 ,有利于成石。 另外研究[17 ]发现在胆囊结石中幽门螺旋杆菌 ( Hp) 也有较 高的阳性率 (10. 71 %) ,已知 Hp 与急慢性胃炎、消化性溃 疡、胃癌有较密切的关系 ,但近来 Hp 与胆道疾病的关系也 受到重视。曾经体外试验证明胆盐对螺旋杆菌有抑制作 用 ,因而推测胆道系统不可能有螺杆菌存在 ,但 1991 年 Hamminem首先报道胆汁发现耐胆汁螺杆菌 ,为螺杆菌在胆 道中致病可能提供了依据 ,田志杰等[18 ]采用 nested - PCR 技术检测到胆囊结石患者胆石、胆汁、胆道粘膜 16SrRNA 基 因 ,Hp 平常寄存于胃窦部粘膜 ,提示螺杆菌可能是通过 od2 di 括约肌逆流 ,或是通过门静脉入侵胆道 ,机制尚待明确。 但也有学者[19 ]选取标本经需氧、厌氧、微需氧培养都未发 现 Hp 的生长。推测 Hp 致病机制可能在胆道中感染破坏 胆囊粘膜 ,但明确螺杆菌感染和其代谢产物是否通过一系 列的病理变化在胆囊结石成因中的作用尚待进一步论证。 此外 ,有研究[20 ]在胆囊粘膜及胆石中检测到了弯曲菌 16Sr RNA基因 ,可能与胆囊结石形成相关 ,但具体机制与所起 作用鲜见报道。 4 　免疫学因素 研究显示 ,胆色素结石 ( PS) 形成与免疫复合物 ( IC) 有 密切关系。冉崇福[21 ]等在兔胆色素结石中检出 Ag 及特异 性 IgG可以形成免疫复合物 ,而免疫复合物是色素结石的 雏形 ,Ag - Ab 亲和力是形成胆色素结石的力学机制之一 , 同时通过建立胆汁动态研究动物模型 ,发现 PS 形成过程 中 ,胆汁血清中 IC、IgG含量逐渐升高和 CH50 逐渐降低 ,并 于第 12～14d 达到最高与最低 ,与该动物模型 PS形成雏形 的时间基本一致 ,进一步表明 IC 可能是 PS 形成的重要原 因之一。另有学者[22 ]通过对照研究发现胆囊组织及胆囊 胆汁中白细胞介素 - 2 与胆囊胆固醇结石的形成密切相 关 ,并在胆囊胆固醇结石的形成过程中起重要作用。细菌 感染不仅可以直接影响结石形成 ,而且能激发人体免疫或 代谢状态的改变 ,已知 IgA、IgG、IgM 是具有促胆汁胆固醇 成核活性的糖蛋白 ,研究发现结石组胆囊粘膜细菌 DNA 阳 性和 DNA 阴性的患者 IgA、IgG、IgM 有显著差异 ,而非结石 组未见差异 ,推测细菌可能引起胆囊粘膜免疫球蛋白的分 泌 ,间接参与细菌结石形成[23 ] ,但如去除 Ig 蛋白 ,总促成核 活性损失不足 10 % ,提示 Ig 不是占主导地位的成核蛋 白[24 ] 。 5 　致石基因 胆石受蛋白质代谢及其脱氧核糖核酸的影响 ,受遗传 学和生物化学规律的调控 ,近年来有关胆石病致石基因的 研究较为深入。Moraga[25 ]等发现致石基因广泛存在于智利 土著人中 ,致石基因调节胆固醇在肝细胞中的运输 ,导致胆 固醇过度分泌到胆汁中 ,引起胆汁胆固醇过饱和 ,胆固醇结 晶形成 ,最终形成结石。含有过饱和胆固醇的胆汁是胆固 醇沉淀的先决条件。胆汁中胆固醇的需要量和胆汁酸盐及 卵磷脂的含量保持一定的比例。如果胆固醇含量过高或胆 汁酸盐及卵磷脂的含量降低 ,破坏了它们之间的正常比例 , 就形成了“致石性胆汁”。 5. 1 　影响胆固醇代谢的基因[5 ] 5. 1. 1 　LDL 受体及 HMGCoA(β- 羟 -β- 甲戊二酰辅酶 A) 还原酶 　LDL 受体活性增高 , 可使脂蛋白介导胆固醇转运 至肝细菌增多 ; Hmgcoa 还原酶为肝脏合成胆固醇的限速 酶 ,如活性增高 ,则肝脏合成胆固醇增多 ,引起胆汁中胆固 醇饱和度增高 ,研究[26 ]发现胆石症患者体内 Hmgcoa 还原 酶LDL 受体活性比一般人群高 ,推测可能由于基因水平的 上调引起。 5. 1. 2 　Sr - b1 (β族清除受体) 　HDL 是胆汁内胆固醇的主 要来源 ,而胆固醇参与形成结石。Kozarsky[27 ]等发现第一 个在分子水平上确定的 HDL 受体 Sr - b1 ,由于基因上调在 胆管上皮的过度表达导致 HDL 过度吸引起胆汁中胆固醇 浓度明显增高。 5. 1. 3 　载脂蛋白 B (ApoB) 基因 　研究[28 ]提示胆石病发生 与 ApoB 基因 XbaI、EcoRI 位点多态性存在关联 ,X + 和 E - 等位基因的变异影响脂质代谢 ,从而有利于胆石的形成 , Xba I X + 、EcoR I E - 等位基因可能为胆石病的易感基因。 5. 2 　Lith 基因 　wang[29 ]等采用数量性状定法对胆石易感 基因小鼠 57akx1/ j 和抗胆石症小鼠 akr/ j 研究 ,首先报道 Lith1 基因 ,定位于小鼠 2 号染色体 ,1ammert[30 ]等发现另 2 个Lith 基因 ,分别是定位于小鼠 17 号染色体Lith 3 基因 ,定 位于 15 号染色体的粘蛋白基因 ,wittenburgdeng[31 ]通过动物 模型研究 ,小鼠 9 号染色体上亦发现一个位点 ,通过基因之 间的相互作用影响胆固醇结石的形成 ,命名为Lith 5 基因。 胆石病的发生与多种因素有着密切关系 ,从胆石形成 的原因和机制上着手进行研究 ,证实动物模型预防胆囊结 石的可行性 ,建立可靠的数学模型 ,探索胆石病的易感基 因 ,对于胆石病的诊断、治疗有着重要的意义。虽然我们还 有很多的工作要做 ,但相信未来胆石病会是可以预防的疾 病之一。 参考文献 1 　蒋兆彦 ,韩天权 ,陈胜. 胆囊结石病高危人群预测结果的随访研 究和预测准确性评判. 消化外科 ,2002 ,1 (6) :400 - 403. 2 　张林 ,邹声泉. 胆囊癌和胆囊结石相关危险性的. 临床外科 杂志 ,2003 ,11 (4) :214 - 215. 3 　顾倬云 ,黄志强. 中国人胆结石的特点全国 11342 例胆结石手术 病例临床调查 ,中华外科杂志 ,1987 ,25 (3) :321. 4 　张国梁 ,徐秀芬 ,任旭. 胆囊结石的分类和成分分析及临床价值 探讨. 中华中西医杂志 ,2002 ,3 (21) :2262 - 2263. 5 　别平 ,范毓东. 胆囊结石发病机理的研究进展. 中国普外基础与 临床杂志 ,2003 ,10 (5) :439 - 441. 6 　Moraga ML , Rocco P , et al . 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