抗真菌药舍他康唑药理、毒理研究综述

星、左氧氟沙星、司氟沙星、依诺沙星最小 ,而诺氟沙 星与环丙沙星无毒性反应。 　　3、中枢神经系统毒性 　氟喹诺酮类药如诺氟沙 星大鼠脑室内注射或静脉注射后脑电图显示有癫痫 样放电 ,放电幅度及频率逐渐增高 ,并伴有肢体抽搐 等行为。环丙沙星室内注射也有相似的致癫痫样放 电作用并对皮层、海马可见以细胞损伤为主的超微结 构改变。人应用氟喹诺酮类 CNS的 ADRs 较少见 ,主 要是头昏、头痛、失眠、眩晕及情绪不安 ,也可有惊厥、 抽搐、癫痫等 ,发生率约为 1. 8 % ,女性比男性发生率 高。失眠在氧氟沙星与氟罗沙星服用较大剂量时较 多见 ,但为可逆不影响治疗。较严重 CNS 的 ADRs 可 出现于依诺沙星、培氟沙星和环丙沙星。目前为止 CNS的不良反应的分子机制在受体水平上多认为氟 喹诺酮类 C7 杂环取代能与 GABA 发生拮抗 ,抑制 GABA 及 MNDA (N2甲基 D2天冬氨酸) 受体所致。此 外 ,大鼠海马切片模型的电生理测验显示曲伐沙星兴 奋性显著增强 ,莫西沙星峰波幅度的升高与作为对照 的环丙沙星 (155 %)相近 ,低于依诺沙星 (192 %) 与克 林沙星 (233 %) 。此结果与临床 ADRs 反应相似。 　　4、光毒性 　氟喹诺酮类的光毒性发生机制与阳 光中的紫外线 UVA 与 UVB 辐照的协同作用有关。 紫外线可使涂抹氟喹诺酮类小鼠、大鼠或豚鼠耳廓或 皮肤出现 UV 光照依赖性的红肿。氟喹诺酮类光毒 性强弱的依序为克林沙星 > 洛美沙星、司氟沙星 > 曲 伐沙星 > 依诺沙星 > 氧氟沙星、环丙沙星、莫西沙星、 加替沙星。氟喹诺酮类的光毒性与母核 C8 取代基有 关 FCl > N > H > CH3。C8 引入2OCH3 如莫西沙星对 UVA 稳定性增加。有资料认为药物分子被光照后降 解产生毒性 ,另有认为光照后成生的自由基单纯态氧 导致细胞中 DNA 的断裂 ,超螺旋开环。洛美沙星能 使裸鼠皮肤发生光致癌作用 ,该药较之其他药物更快 使小鼠发生良性或侵袭性肿瘤。国际药政管理高度 重视光毒性问题 ,1985 年迄今 12 种氟喹诺酮类因严 重毒性停止生产或限制使用 ,其中有 7 种是有强光毒 性引起的。 　　5、心脏毒性 　临床前动物毒性研究已证明本类 具有潜在的心脏毒性 ,主要表现剂量依赖性的 Q T 间 期延长。在注射给药时尤为明显。Q T 延长系由于药 物阻碍了心脏阀门钾通道 ,特别是延迟整流性钾通道 的快速成分 ( IKr) ,从而延长 Q T 间期。临床此种 Q T 延长并可引发心律失常 ,最常见的特征使尖端扭转性 室性心动过速 ( TdP) ,通常为自限性心率失常。氟喹 诺酮类的 C5 取代基与 Q T 延长有关的原因。司氟沙 星 C5 为 CH3 Q T 延长平均为 14ms ,格帕沙星 C5 为 氨基 Q T 为 11ms ,C5 为 H 的环丙沙星、为 < 2ms、加替 沙星为 3ms ,吉米沙星、莫西沙星和左氧氟沙星为 5～ 6ms。格帕沙星因为 7 例严重的心脏毒性致死事件已 于 1999 年从市场撤销。 　　6、肝毒性 　动物长期毒性高剂量可有明显肝毒 性 ,以静注尤为严重 ,肝肿胀、胆汁淤积甚至肝细胞坏 死。FQNs 应用临床常用在人体可出现肝功生化指标 升高 ,也可见有巩膜和皮肤黄染 ,偶见有肝炎、胆汁滞 留或肝衰竭 ,在萘啶酸、诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙 星少见 ;但是环丙沙星上市初期曾有 4 例爆发肝衰 竭 ,其中 2 例死亡 ,胆汁滞留静注 (V1 期临床) 发生率 为 1/ 10 万例 ,口服为 0. 81/ 10 万例 ,最严重的是曲伐 沙星 1997 年批准前临床试验 7000 例未出现对肝的 明显毒性 ,然而 ,1998 年上市后约 200 万例患者接受 治疗已出现 150 例肝毒性症状 ,至少 14 例急性肝衰 竭 ,其中 4 例接受肝移植 ,另 5 例死亡。(肝毒性多发 生在注射剂 alatrovan) 。FDA 已建议严格限制使用 , 但多数厂家已从市上撤销。业已证明肝毒性与母环 N1 的二氟苯基有关。 　　7、替马沙星综合征 　替马沙星上市前 3000 余例 光照耐受良好 ,仅有低光敏感反应 ,1992 批准上市后 , 6 个月厂家主动撤出市场。主要 ADRs 表现低血糖、 重度溶血、有一半伴有肾衰和肝功损害。FDA 分析报 告 95 例中 2 例死亡 ,溶血症多在用药 1 周发生 ,但有 10 例用药 1 剂即出现。目前原因尚未阐明 ,有认为是 一种复杂的“免疫复合机制”,牵涉多系统功能紊乱。 　　氟喹诺酮类从上述几种试验毒理与临床 ADRs 的出现 ,尤其是化学结构与毒性、ADRs 及药效关系的 揭示。本类药化学结构的进一步修筛仍有可能可发 出更理想的品种。 抗真菌药舍他康唑药理、毒理研究综述 肖怡 　　张淑华 (中国医药集团总公司四川抗菌素工业研究所 　成都 　610051) 　　舍他康唑 (sertaconagole) 是一个新型氮茂环类抗 真菌药物 ,具有广谱抗真菌活性及抗菌活性强特点 , 421 四川生理科学杂志 2004 ;26 (3) © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 对 G+ 菌也有活性 ,商品名为 dermoflex。2 %乳膏外 用 ,2 次/ d ,广泛用于皮肤、粘膜真菌感染。Ⅱ期临床 试验结果证明 ,对花汗斑癣、念珠菌病、皮肤真菌病有 效。Ⅲ期临床试验结果证明 ,安全性好 ,疗效优于咪 康唑 ,还适用于治疗阴道念珠菌病 ,预防咽喉部念珠 菌感染。本品已在西班牙上市[ 1 ,2 ] 。 　　有关临床试验研究结果表明 :用 2 %舍他康唑霜 与 2 %咪康唑霜作多中心 ,双盲试验治疗皮肤真菌病 , 2 %舍他康唑霜外用 ,bid ,治疗浅部真菌病 317 例 ;2 % 咪康唑霜外用 bid ,治疗浅部真菌病 314 例 ,结果 ,其 临床治愈率各为 95. 6 %和 86. 10 %。真菌镜检和培 养结果阴性各为 98. 6 %和 91. 7 %。舍他康唑的临床 疗效及真菌转阴率均优于咪康唑 ,差异显著[ 3 ] 尚文 森 :正在开发的新一代抗真菌药 ,医药导报 1995 ,14 (4) ,P181 　　现将舍他康唑 (sertaconagole)的临床前药理、毒理 研究结论综述如下 : 1 　体内外抗真菌活性及作用机制 1. 1 　舍他康唑的体外抗菌活性 　王爱平等 [摘自 China J Lepr Skin Dis. Dec 2002 ,Vol. 18 , №4 硝酸舍 他康唑对临床分离常见真菌的体外抑菌试验 ]试验结 果表明 :硝酸舍他康唑对临床分离的 223 株致病菌进 行 MIC测定 ,结果表明 ,硝酸舍他康唑在体外对皮肤 癣菌的 MIC 为 0. 0625～16mg/ l ; MIC50为 0. 5mg/ l , MIC90为 2mg/ l。对常见的红色毛癣菌的 MIC 为 0. 0625～16mg/ l ;对须癣毛癣菌的 MIC为 0. 125～4mg/ l ;对絮状表皮癣菌的 MIC为 0. 0625～16mg/ l ;对犬小 孢子菌的 MIC 为 0. 5～2mg/ l ;对白色念珠菌的 MIC 为 0. 5～2mg/ l。文献报道 ,舍他康唑对酵母菌 (包括 白色念珠菌、热带念珠菌、假托品念珠菌、克鲁泽氏念 珠菌、毛孢子菌属及隐球菌属、皮肤真菌 (包括小孢子 菌属、毛发癣菌、表皮癣菌) 、絮状真菌 (包括曲霉菌) 及革兰阳性菌均有广泛的抗菌作用。最小抑菌浓度 (MIC) :酵母菌为 0. 35～5. 04μg/ ml ;皮肤真菌为 0. 24 ～2μg/ ml ;白色念珠菌 A 及 B 血清型菌株为 0. 21μg/ ml ;非白色念珠菌为 0. 17μg/ ml ;球拟酵母菌 0. 09μg/ ml ,24～48 小时内念珠菌和球拟酵母属、毛孢子菌属 MIC均在 0. 1μg/ ml 以下 ,与咪康唑合用后活性更高。 1. 2 　体内抗菌作用 　分别用舍他康唑 (SZ) 及咪康唑 (MZ)的 2 %乳膏对豚鼠毛发癣菌属须疮小孢子菌所 致皮真菌病对照研究 ,12 天后治疗参数 (脱毛与皮损) 有很大改善 ,临床症状的改善也比对照组 MZ 好 ,且 具极显著性差异 ( P < 0. 001) 。2 %SZ乳膏对小鼠阴道 念珠菌感染治疗结果明显优于 MZ。 1. 3 　作用机制 　甾醇是真菌细胞的重要成分 :最重 要的甾醇是麦角醇 ,它存在于细胞壁中。研究各种浓 度的 SZ对 37 ℃培养的 A TCCE 102231 白色念珠菌 (6 ×105 细胞数/ ml) 的作用 ,SZ 以 IC50 = 115nmol/ L 浓 度抑制麦角醇的合成 ,电镜研究同时显示 : SZ对白色 念珠菌作用初期的变化发生在细胞质膜及细胞壁上 , 使其失去氨基酸及蛋白质 ,导致细胞壁渗透作用发生 明显改变。抑制麦角醇的合成 ,影响细胞膜结构与细 胞功能。最终抑制新的细胞膜产生。 　　另一作用机制是 SZ直接损伤细胞膜 ,在 SZ直接 作用 10 分钟后 ,白色念珠菌的细胞内三磷酸腺苷 (A TP)明显减少 ,培养基中 A TP 浓度明显增加 ,细胞 内外 A TP 浓度的变化是细胞膜渗透性、完整性与活 力的重要参数。SZ 浓度在 100～ 500μg/ ml 间 ,对 A TP 的变化呈线性关系。因为作用时间仅在 10 分钟 内产生 ,尚不会影响细胞内 A TP 的代谢作用 ,这与抑 制细胞内麦角醇合成无关。细胞内外 A TP 浓度的变 化 ,可减低细胞活力 , SZ 在 3002400μg/ ml 的浓度下 , 使白色念珠菌活性细胞数减少 90 % ,活性细胞的减少 与 SZ浓度呈线性关系[ 3 ,4 ] 。 2 　毒理研究 2. 1 　急性毒性 　6 周龄 Swiss CD21 小鼠与 5 周龄 Sprague2Dawley CD 大鼠 ,每组各 10 只动物 ,雌雄各 半 ,以口服、皮下、腹腔注射三种方法给药。结果仅小 鼠腹腔注射组在剂量 8000mg/ kg 时 ,于 36 小时及第 6 天各死亡一只 ,无临床症状出现 ,其它组均无死亡及 临床症状出现。LD50 > 8000mg/ kg(已达最高剂量) 。 2. 2 　亚急性毒性 　大鼠口服本品 50、150、300mg/ kg 剂量 ,雪貂口服剂量 :50、150、250mg/ kg ,大鼠及雪貂 应用 20 %乳膏 1 mg/ kg 涂于皮肤 ,均使用 28 天 ,结果 显示较低毒性 :肝脏极轻微肿大 ,γ2GTP 及碱式磷酸 盐值升高 ,尿 PH 值轻微增加 ,未见病理组织学的变 化。 2. 3 　慢性毒性 　大鼠口服本品 50、150、300mg/ kg 剂 量 ,雪貂口服 50、150、250mg/ kg。6 个月后两组均无 死亡 ,大鼠 150、300mg/ kg 组及雪貂 250mg/ kg 组伴有 轻微的体重增加 ,雪貂 150、250mg/ kg 组可见 AL T、 AST、BUN 增加 ,卵巢重量增加。组织学研究显示与 咪唑类药物有关的微粒酶诱导产生的微空泡 ,雪貂卵 巢中尚有存留的大黄体 ,是由于肾上腺类固醇合成受 抑而引起。靶器官是肝、肾上腺及雌激素有关器官 (卵巢、乳腺及子宫) 。无毒性最高浓度为 50mg/ kg。 50mg/ kg 组未发现任何症状 ,安全性较好。 2. 4 　生殖毒性 　大鼠及兔均口服本品 50、100 及 150mg/ kg ,结果仅兔 15mg/ kg 组可见异常胚胎毒性 症状 :肝脏肿大 ,心包水肿 ,腹膜及肝脏出血 ,其它组 均正常。围产期研究仅大鼠 150mg/ kg 组的卵巢重量 增加 ,幼仔 150mg/ kg 组的活力指数下降。口服无毒 521四川生理科学杂志 2004 ;26 (3) © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 性最高浓度为 100mg/ kg ,提示在临床应用中有极宽 的安全范围[ 5 ,5 ] 。 2. 5 　致突变作用 　六种突变试验证明 ,SZ不引起任 何预诱变、诱变或阶段性诱变 ,对染色体分离过程无 干扰 ,无半染色体产生[ 7 ] 。 3 　皮肤耐受性及光致敏性 　　应用本品 2 %浓度的粉剂 0. 5g、胶体 0. 5ml、溶液 0. 5ml 于裸鼠与去毛兔 ,应用本品 6 %乳膏 0. 5ml 于 去毛兔 ,在 3 及 24 小时观察皮肤红斑与浮肿现象 ,结 果初期炎症指数小于 0. 5。应用 1 ml 2 %乳膏于豚 鼠 ,以补骨脂素作阳性对照 ,结果 SZ 不产生任何皮 疹 ,最小症状以 2 计 ,其光致敏性为 0。 　　8 名健康男性志愿者经皮应用 (3 ×3cm) 本品 ,在 13 天内使用 16g/ 人 ,测定血压、心率、体温、ECG均无 变化 ,无皮肤炎症 ,无全身性副作用 ,血、尿样中无 SZ 检出 ,给药 24 小时后局部吸收为所用剂量的 72 %。 78 名男、女志愿者以 2 %异康唑、酮康唑、联苯苄唑、 克霉唑、咪康唑、SZ乳膏与赋形剂空白对照品进行双 盲临床研究 ,仅咪康唑组中 2 名呈血管性阳性致敏 , 其它组均正常。 4 　药动学 　　去毛 SD 大鼠静脉及局部皮肤用 14C 标记本品 10mg/ kg ,测定本品放射性血及肝浓度 ,可见本品全身 吸收率很低 :SZ乳膏为 1. 47 % ,SZ溶液为 1. 97 % ,SZ 粉剂为 0. 665 % ,SZ胶体为 0. 885 %。主要代谢作用 在肝脏中进行 ,由粪便排出 ,消除[ 8 ] 。 5 　临床应用 　　SZ在临床前与 Ⅰ期临床试验中已显示了极好的 安全性[ 9 ,10 ] 。20 例皮肤真菌感染患者以随机平行双 盲法进行临床试验 ,分为两组 ,每组 10 例 ,分别以 1 % 及 2 %SZ 乳膏治疗 ,每日 2 次 ,共 28 天。以临床、微 生物学 ,镜检分六级评价 ,即 :极坏、坏、无变化、好、良 好与治愈。患者年龄为 18 至 70 岁 ,跟踪随访。结果 表明两组治愈率均为 100 % ,未发现全身及局部副作 用[ 11 ] 。 　　20 例由白色念珠菌引起的浅表皮肤感染患者以 平行双盲法试验 ,患者分为两组 ,每组 10 例 ,年龄 18 至 70 岁 ,随机分配 ,各以 1 %及 2 %SZ乳膏治疗 ,每日 2 次 ,治疗 4 周 ,并观察 6～8 周 ,经临床、镜检及微生 物学评价 , 20 例中 , 19 例治愈一例无效。感染无复 发 ,无全身及局部副作用 ,无效的一例患者曾以多种 其它外用抗真菌药物治疗 ,均无任何改善。 　　21 例花斑癣患者以平行双盲法临床研究 ,经临床 及镜检证实 ,2 %SZ 乳膏组有 10 例 ,1 %SZ 乳膏组有 11 例 ,治愈率为 100 % ,无复发感染及不良反应[ 12 ] 。 参考文献 1 Castello J M et al. Drags Fut . 1991 , 16 :213 2 Droubet E et al. Arzneim2Forsch. 1992 ;42 (5A) :699 3 Albet C et al. J Pharm Biomed Anal , 1992 ;10 (223) :205 4 Palacin M. et al. Drags Exp Clin Res. 1990 ;XⅥ:469 5 Grau M T et al. Arzneim2Forsch. 1992 ; 42 (5A) :725 6 Romero A et al. Arxdeim2Forsch. 1992 ; 42 (5A) :739 7 Romero A et al. Arxdeim2Forsch. 1992 ; 42 (5A) :743 8 Axcoma O et al. Curr Ther Res. 1991 ;49 (6) :1046 9 Farre M et al. Eur J Clin Pharmacol. 1989 ; 36 (Suppl) :146 10 Farre M et al. Eur J Clin Pharmacol. 1989 ; 36 (Suppl) :14 11 Umbert P et al. Arxneim2Forsch. 1992 ;42 (5A) :757 12 Nasarre J et al. Arxneim2Forsch. 1992 ;42 (5A) :764 铜绿假单胞菌主动外排系统研究进展 Ξ 赵廷坤1 ,2 　综述 　　凌保东1 　周歧新2 　审校 (1 川北医学院药物研究所 　南充 　637007 ,2 重庆医科大学药理教研室 　重庆 　400016) 　　铜绿假单胞菌 ( Pseudomonas aeruginosa ,PA) 是一 种重要的院内感染条件致病菌 ,常常感染癌症病人、 严重烧伤和 AIDS 患者等免疫力低下的病人[ 1 ] ,且由 于它具有先天的和后天获得的多药耐药性 (multidrug resistance ,MDR) , 临床治疗十分困难 ,一旦感染 ,死亡 率很高 ,已经成为临床医生面临的治疗难题之一。近 年来的研究发现 , PA 内存在着外排多种物质的的主 动外排系统 ,在 MDR 中起着极其重要的作用。下面 就对铜绿假单胞菌的主动外排系统研究进展进行综 述。 1 　主动外排系统的分类 　　自 20 世纪 80 年代初 ,科学家们报道了外排泵作 621 四川生理科学杂志 2004 ;26 (3) Ξ 四川省重点科技攻关项目 (02SG022 - 030) © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved.