避孕药临床应用40年回顾与展望

作者单位 :华中科技大学同济医学院 (武汉 ,430030) E2mail :xiruiwu2000 @163. com 述　评 文章编号 :1005 - 2216 (2005) 01 - 0001 - 04 避孕药临床应用 40 年回顾与展望 吴熙瑞 中图分类号 :R71 　　文献标识码 :A 　　激素类女用口服避孕药由孕激素和雌激素组成 ,最早 经美国 Pincus教授和美藉华人张明觉教授多年研究后 ,从 1956 年开始临床试用并推广。国内 1963 年开始研发 ,次 年 (40 年前)转入临床试用 ,1967 年正式鉴定 ,并逐步推广。 其后 ,相继有女用长效口服避孕药、避孕针剂、速效避孕药 及缓释系统避孕药 (皮下埋植剂为代表) 应用于临床 ,并取 得了令人嘱目的成就[ 1～4 ] 。以孕激素和雄激素组成的男性 避孕药研究也相应地获得了发展。近年来 ,第 3 代抗孕激 素避孕药的推广应用 ,为广大育龄妇女提供了更为确实有 效的口服避孕药 ,使避孕药的临床应用进入了一个新阶段。 1 　女用避孕药临床应用 40 年回顾 111 　有效性确证与比较 　长期广泛的实践证明 ,女用复方 短效口服避孕药、女用复方避孕针剂和皮下埋植剂作为女 用避孕药的代表 ,在正确使用时 ,其效果并不逊于男性绝育 术、女性绝育术和先进的宫内节育器 ,应当属于高效的避孕 [ 5～7 ] 。几种常用避孕节育方法正确使用时避孕效果比 较 ,见表 1。 表 1 　几种常用避孕节育方法正确使用时避孕效果比较 避孕节育方法 失败率1) 避孕节育方法 失败率1) 女用复方短效口服避孕药 011 男用避孕套 3 女用复方长效避孕针 013 女用避孕套 5 皮下埋植剂 011 外用避孕药 6 男性结扎术 011 安全期避孕法 1～9 女性绝育术 015 　阴道隔膜加外用 　避孕药 　 6 　以 TCu380A 为代表的宫内 　节育器 016 　　注 :1)上列失败率以妇女年计算 ,其数字为 100 名妇女使用该 法第 1 年的受孕例数 (一般在不使用任何避孕方法时 ,失败率为 85 %) 112 　为了简化用法 ,研制了避孕针、皮下埋植剂等类型 　 上述女用复方短效口服避孕药的高效性必须以正规用药为 前提。为了满足用药者简化用法的要求 ,陆续研制了新剂 型避孕药。 首先发展了注射避孕针 ,多以庚炔诺酮配伍戊酸雌二 醇制成复方针剂 ,每月注射 1 针 ;也有甲孕酮避孕针 (Depo2 provera) ,每 3 个月注射 1 针 ,效果可靠 ,但有月经紊乱的不 良反应。 随后发展了几种皮下埋植剂[ 8 ] 。世界人口委员会研制 的 6 根型 Norplant 和 2 根型 Jadelle 都以左炔诺孕酮 (lev2 onorgestrel)为有效成分[ 9 ] ,我国均已仿制成功 ,取名 Sino2 Implant 1 号和 2 号 ,使用年限都是 5 年。荷兰欧加农公司 研制的 Implanon 为单棒 ,含依托孕烯 (etonorgestrel) ,使用 年限 3 年 ;世界人口理事会和生殖健康南南合作组织研制 的 Nestorone 和 Elcometrine 单棒或单囊适用于哺乳妇女 , 因为所含成分依托孕烯婴儿胃肠道不易吸收。这些埋植剂 的缺点也是月经紊乱问题[ 10 ] 。 我国也曾应用过甲地孕酮阴道环 (甲硅环) ,为孕激素 单方制剂 ,于月经周期第 5 天推入阴道后穹窿 ,有效期 1 年 ,在实际应用中发生月经紊乱者多见。荷兰欧加农公司 研制的雌激素/ 孕激素复方阴道环 ,放环后 3 周取出 ,有月 经样撤退性出血 ,停用 1 周再放新环[ 11 ] 。 近期美国 Ortho2McNeil 公司研制透皮贴剂 ,产品取名 Ortho Evra ,为黏附性塑料方块 ,每周贴 1 块 ,连用 3 周 ,停 用 1 周时有月经样撤退性出血。避孕效果近似于短效口服 避孕药 ,但发生点滴出血者较多见[ 12 ] 。 对于多种简化用法的避孕药剂型目前均存在月经紊乱 问题 ,需要继续研究改进。 113 　在安全性方面积累了大量资料 ,避孕药致癌等顾虑逐 步消减 　长期以来人们对使用激素有顾虑 ,上列几种避孕 药以孕激素和雌激素组成 ,往往有望之生畏的顾虑 ,同时还 担心致癌。 近半个世纪以来 ,国外进行过多次大规模的流行病学 研究 ,国内也积累了近 40 年的经验 ,对于女用短效口服避 孕药 ,特别是乳腺癌、子宫内膜癌、子宫颈癌、卵巢癌等研究 最深入 ,最广泛 ,但争论仍多 ,肯定的结论仍少。总的来讲 , 根据已有资料对于“激素致癌”“避孕药致癌”的顾虑正在逐 步消减[ 13～16 ] 。例如发现序贯用法 ,雌激素作用占主体 ,子 宫内膜癌有所增加 ,但雌激素、孕激素复方口服避孕药对子 宫内膜有萎缩作用 ,子宫内膜癌反而减少。又如服用女用 口服避孕药妇女子宫颈癌有所增加 ,但据统计主要由于这 些妇女中性伴侣较多 ,不采用避孕套或宫颈帽等对宫颈有 保护作用的是其主要原因。对于乳腺癌一般未能证明 ·1·中国实用妇科与产科杂志 2005 年 1 月 第 21 卷 第 1 期 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 与口服避孕药有关 ,但有学者认为 ,对年轻的妇女服药是否 可能增加发病率尚需继续延长观察年限再作论断。对于卵 巢癌比较一致的观点认为 ,服药者发生率明显减少。 避孕药致癌顾虑在消减 ,相应世界卫生组织和主管人 口、生殖健康和生育的许多国际机构 ,国际知名专家在 对一系列避孕、节育方法评估过程中 ,对推广避孕药采取更 积极的态度。例如过去认为采用女用复方口服避孕药、复 方避孕针和皮下埋植剂有必要进行乳房检查 ,妇科盆腔检 查 ,宫颈防癌检查等 ,现在对于一般健康妇女都不再要求。 鉴于上述避孕药对机体尚有一系列有利影响 ,上述机构和 专家对于采用避孕药的范围也进一步扩展 , 见 表 2[ 5～7 ,16～18 ] 。 表 2 中对产后 (未哺乳) < 21d 妇女列为一般不采用 (除非无其他方法可采用时才采用)是考虑到产后约需 3 周 时间妇女凝血和纤溶系统恢复正常平衡。对产后哺乳妇女 为保证乳量和婴儿健康而不推荐 ,可考虑用 Nestorone。 从上列资料可见 ,避孕药适用的范围很广 ,其中不少为 首选适应证 ,尤其值得注意的是已经证实复方女用短效口 服避孕药除能高效避孕外 ,对机体尚有一系列有益作用 ,例 如减少良性乳腺囊肿发生率 ,减少卵巢癌、子宫内膜癌发病 率 ,防治月经异常和痛经 ,减少缺铁性贫血发生 ,防止异位 妊娠等。 114 　避孕药有效成分和配方的改进 ,剂量的降低 ,减少了 不良反应 ,但仍应慎用于心血管疾病高危人群 　女用避孕 药多由孕激素和雌激素组成 ,雌激素主要为炔雌醇 (ethinyl estradiol) ,孕激素从第 1 代 (以异炔诺酮 norethynodrel、炔诺 酮 norethisterone 和甲地孕酮 megestrol 为代表) ,经第 2 代 (以炔诺孕酮 norgestrel 和左炔诺孕酮为代表) 到第 3 代 (以 地索高诺酮又名去氧孕酮 desogestrel、孕二烯酮 gestodene 和炔诺肟酯 norgestimate 为代表) ,其复方制剂分别为妈富 隆 (Marvelon) 、敏定偶 ( Minulet ) 和 Cilest。近年又推出含 Drospirenone的 Yasmin 避孕药。雌、孕激素的配方从单相 (整个周期服用相同配方) ,双相 (月经前半期和后半期根据 体内雌孕激素水平而调整配方) 到 3 相 (月经周期增生期、 排卵期及黄体期分别为 3 种配方) 。 通过这些改进 ,不良反应在减少 ,程度在减轻 ,但是仍 存在一定有待解决的问题。 现在仍受重视和研究重点之一的是甾体避孕药对心血 管系统的影响 ,相应地对心血管疾病患者和高危人群应当 慎用的程度也作出了评价 ,见表 3。 此外对肝胆疾病 ,糖尿病患者及高危人群 ,以及有吸烟 不良嗜好及肥胖人群是否适宜采用避孕药也作出了评估 , 见表 4。 115 　紧急避孕药 (emergency contraceptives) 用于无保护的 性交后 ,预防非意愿性妊娠 ,取得满意效果 　过去曾用高剂 量雌激素 ,但因不良反应大 ,不适于应用。后改用雌孕激素 复合法 ,不良反应有所减轻 ,后又改用单方孕激素 ,国内外 都以左炔诺孕酮为主 ,其产品取名毓婷 ,于无保护性交后 表 2 　主要避孕药物适用范围 复方口服 避孕药 注射 避孕药 皮下 埋植剂 年龄 (岁) < 40 = 1 < 40 = 1 < 18 = 1 ≥40 = 2 ≥40 = 2 18～45 = 1 > 45 = 1 孕产史 　未产妇 1 1 1 　经产妇 1 1 1 产后时间 (未哺乳) 　< 21d 3 3 1 　≥21d 1 1 1 产后时间 (哺乳) 　< 6 周 4 4 3 　6 周至 6 个月 3 3 1 　> 6 个月 2 2 1 流产后 (包括感染性流产后) 1 1 1 异位妊娠史 1 1 1 剖宫产史 1 1 1 妊娠滋养细胞疾病 1 1 1 宫颈外翻 1 1 1 宫颈癌 (待治疗期) 2 2 2 良性乳腺病 1 1 1 乳腺癌家族史 1 1 1 子宫内膜癌 1 1 1 卵巢癌 1 1 1 子宫肌瘤 1 1 1 盆腔炎病史 1 1 1 盆腔炎现症 1 1 1 性传播性疾病 1 1 1 艾滋病高危人群 1 1 1 HIV 阳性 1 1 1 艾滋病现症 1 1 1 血吸虫病 1 1 1 结核病 1 1 1 疟疾 1 1 妊娠期糖尿病史 1 1 1 甲状腺肿大、甲状腺功能亢进或低下 1 1 1 病毒性肝炎携带者 1 1 1 缺铁性贫血 1 1 1 地中海贫血 1 1 1 应用抗生素时 (利福平、 　灰黄霉素例外) 1 1 　　注 :各种主要避孕药物的适用范围 ,其中 1 代表推荐采用 ,2 代 表一般可以采用 ,3 代表一般不采用 (除非无其他方法可采用时才 采用) ,4 代表不应采用 72h 服用 1 片 ,每片 0175mg ,12h 后再服 1 片 ,紧急避孕有 效。近年来 ,米非司酮成为紧急避孕药的后起之秀 ,无保护 性交后 72h 只服 1 次 10～25mg ,效果良好 ,不良反应少。 ·2· 中国实用妇科与产科杂志 2005 年 1 月 第 21 卷 第 1 期 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 表 3 　主要避孕药物对心血管疾病患者和高危人群的 　　适用程度 ,相对和绝对禁忌证 复方口服 避孕药 注射 避孕药 皮下 埋植剂 动脉性心血管疾病等高危因素1) 3～4 3～4 2 高血压 (mmHg) 　< 160/ 100 3 3 1 　≥160/ 100 4 4 2 血管疾病 4 4 2 妊娠高血压史 2 2 1 肺血栓 　病史 4 4 2 　现症 4 4 3 　家族史 2 2 1 大手术长期卧床 4 4 2 大手术不须长期卧床 2 2 1 小手术可活动 1 1 1 静脉曲张 1 1 1 表浅血栓静脉炎 2 2 1 缺血性心脏病 4 4 1～3 中风史 4 4 1～3 高血脂 2～3 2～3 2 心瓣膜病2) 　无夹杂症 2 2 1 　有夹杂症 4 4 1 　　注 :1、2、3、4 代表含义同前 ,1) 如高龄、嗜烟、糖尿病、高血压 , 2)如肺性高血压、房颤、亚急性细菌性心内膜炎等 116 　激素类避孕药在我国使用率低 ,部分因素是与人们对 激素类避孕药致癌的偏见较深 ,并怀疑停药后生育力的恢 复和对后代健康的影响有关 ,有必要改变观点 　全球约有 1 亿 5 千万妇女在使用口服避孕药 ,我国在 2002 年全国使 用口服避孕药人数约 460 万 ,其使用率在已婚育龄人群中 只占 1183 % ,低于全球发达地区 (1713 %) 和欠发达地区 (519 %) ;较之 1990 年也减少一半左右。分析其原因是多 方面的 ,其中“激素类避孕药致癌”的偏见相当广泛也是重 要因素 ,并担心影响生育力恢复和对后代健康有影响。 实际上雌激素、孕激素这类性激素与其他激素都是调 节生理机能的要素 ,问题在于体内水平和平衡 ,不宜偏高、 偏低、失去平衡。当前应用的避孕药都采用低剂量制剂 ,主 要是雌激素、孕激素复合型。如上所述 ,临床实践结果表明 这种低剂量复合型避孕药 ,总体来看是安全的 ,现在对致癌 的顾虑已明显在消除 ,停药后生育力迅速恢复 ;孕期、孕前 期和哺乳期不用药则对后代健康并无影响。近年来 ,以世 界卫生组织为主的国内外领导机构和学术团体都特别强调 应用甾体避孕药利多弊少。根据循证医学原则 ,一切理论 都应遵循大量实践证据 ,集中各方面信息 ,从总体分析 ,而 不能只根据个例报道进行推测。对于避孕技术的应用 ,世 界卫生组织联合国际上许多相关机构 ,动员大批专家 ,汇总 全球信息 ,提出指南性专册定期发布 ,其科学性较强。本文 也是以这些文件论断为主要依据进行介绍的。 表 4 　禁用、慎用或可用甾体避孕药的其他情况 复方口服 避孕药 注射 避孕药 皮下 埋植剂 活动性病毒性肝炎 4 3～4 3 肝硬化 　代偿期 3 2 2 　重度失代偿 4 3 3 良性肝脏肿瘤 4 3 3 恶性肝脏肿瘤 4 3～4 3 胆囊疾病 　有症状 　　胆囊切除 2 2 2 　　药物治疗 3 2 2 　　现症 3 2 2 　无症状 2 2 2 胆汁淤积史 　与妊娠有关 2 2 1 　与使用避孕药有关 3 2 2 糖尿病 　无心血管病变 2 2 2 　伴肾、视网膜、神经系统疾病 3～4 3～4 2 　20 年以上糖尿病 3～4 3～4 2 吸烟 　年龄 < 35 岁 2 2 1 　年龄≥35 岁 　　< 15 支/ 天 3 2 1 　　≥15 支/ 天 4 3 1 肥胖 (BMI ≥30kg/ m2) 2 2 2 　　注 :1、2、3、4 代表含义同前 2 　展望与创新 回顾 40 年来 ,我国学习了国际先进经验 ,在避孕药研 究和临床实践中有引进、有创新 ,对国内、国际计划生育、生 殖健康也作出了许多贡献。当前使用的避孕药基本上达到 高效、安全和适用 ,但并不等于完善无缺 ,进一步改进、提 高、创新还任重道远。 据联合国人口基金 (UNFPA)估计 ,2000～2015 年间由 于人口增长 ,避孕人群比例增加 ,对避孕的需求将增加 40 %。人们都期望有更理想的避孕方法 ,满足计划生育知 情选择。为此学术界有必要酝酿和迎接再次节育技术革 命 ,并力求避孕药的研究更上一层楼。 展望前景 ,避孕药研发途径还是宽广的。以下提出几 点设想分析 ,仅是坐井观天 ,只求抛砖引玉。 第 1 代避孕药是抗排卵剂 ,其研发的起点建基于性激 素对排卵过程的调控。第 2 代节育药是终止早孕药 ,其研 究的起点建基于孕激素受体研究的成果 ,通过孕激素的修 饰发展出受体水平孕酮拮抗剂。现在迫切需要研发新一代 避孕药。为此 ,条件已比较成熟。首先 ,参与生殖调控的因 子不断被发现 ,为研制新的新型避孕药提供可考虑和 探讨的新靶点。 ·3·中国实用妇科与产科杂志 2005 年 1 月 第 21 卷 第 1 期 © 1995-2005 Tsinghua Tongfang Optical Disc Co., Ltd. All rights reserved. 再者 ,甾体避孕药对心血管系统的影响不能忽视。过 去主要寄希望于研发提高 HDL2C/ LDL2C 比例的甾体 ,以 求减少其对心血管系统的不利影响。当前对心血管机能调 控因子亦不断被发现 ,如果抓住关键 ,研发兼具对心血管有 保护作用的避孕药将是一大创举。 现有的女用避孕药以干扰丘脑下部2垂体2卵巢机能为 主 ,如能向轴后发展 ,以子宫内膜为主要靶点 ,研发子宫内 膜避孕药也有现实可行性。当前有抗孕激素作用的米非司 酮已在探索中。同时子宫内膜调控因子亦逐步被发现 ,如 能干扰有关因子 ,只影响受孕过程 ,而不影响月经周期 ,那 样广大育龄妇女将受益匪浅。 实行计划生育提倡男性参与。男性避孕药研究远落后 于女性避孕药 ,除外用避孕药外 ,至今只是雄激素并用孕激 素男性避孕药研究有一定进展 ,促性腺激素释放激素的研 究目前继续在探讨中 ,抗精子成熟药和从中草药、植物药中 研发男性避孕药尚未突破难关。因此 ,加强科研力度积极 研发男性避孕药也是形势要求。 现有避孕药不能预防性传播性疾病 ,只有避孕套能发 挥这方面的作用 ,有必要努力研发兼具避孕和预防性传播 性疾病 (尤其是凶猛的艾滋病)的含药避孕套。 自从试管婴儿问世 ,辅助生育技术方兴未艾 ,对不孕不 育的研究从广度和深度上迅速发展 ,对影响生育的因子进 一步阐明 ,不仅可以推动助孕 ,而且应在避孕方面起到开辟 新途径的作用。 在 1994 年世界人口与发展大会发出 2015 年人人享有 生殖健康作为全世界共同奋斗目标以来 ,计划生育作为生 殖健康的首要任务 ,仍是重中之重。相应生殖医学学科迅 速发展 ,有望在这个高潮中 ,避孕药的研究也能获得更大发 展。 总之 ,避孕药的发明和临床应用 40 年来 ,为控制全世 界人口增长 ,减少非意愿性妊娠 ,降低孕产妇死亡率 ,保护 妇女健康等方面发挥了巨大作用。在未来的岁月中 ,随着 科学的发展 ,将会研制出更好更理想的避孕药 ,以造福于人 类。 参 考 文 献 1 　武俊青 ,王磊光 ,刘云嵘. 口服避孕药的国内外发展动态. 中国 计划生育学杂志 ,2004 ,13 (1) :26229 2 　吴熙瑞. 生殖健康及生育调节药. 见 :江明性主编. 新编实用药 物学. 北京 :科学出版社 ,2004. 4062451 3 　马素文. 中国避孕药发展编年表 (一) . 中国计划生育学杂志 , 2003 ,12 (11) :6722675 4 　马素文 ,彭春燕. 中国避孕药发展编年表 (二) . 中国计划生育学 杂志 ,2003 ,12 (12) :7322740 5 　WHO. 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