抗血小板药物的规范化应用

抗血小板药物的化应用——2004ESC 专家共识 《2004 年 ESC 抗血小板药物应用的专家共识》（以下简称“共识”）系由欧洲心脏协会（ESC） 关于动脉粥样硬化性心血管疾病患者应用抗血小板制剂专题工作组制定，发表于 ACCP-7 之前， 其目的有三：①探讨抗血小板药物的作用机制以了解为何有的抗血小板药有效而有的无效；②依 据临床证据界定抗血小板治疗获益大于出血合并症的患者群；③提出各种抗血小板药物的应用建 议及争议点。“共识” 因此包括相应的三部分：抗血小板药物的作用机制与临床疗效；能从抗 血小板治疗中获益的患者；各种抗血小板药物应用建议。以下将各部分作详细阐述。 一、抗血小板药物的作用机制与临床疗效 此部分内容包括：血小板病理生理，持续性血小板抑制剂（阿司匹林，噻氯吡啶与氯比格雷）， 可逆性血小板抑制剂（可逆性环氧化酶-1 抑制剂，口服 GPⅡb／Ⅲ a 阻滞剂，血栓素受体拮抗 剂，其他 P2Y12拮抗剂）。 “共识”提醒临床医生在论及抗血小板治疗时应了解血小板的病理生理特点：①血小板由骨 髓巨核细胞产生，人类血小板寿命约 10 天，每天约 1011个血小板产生进入血循环，需要时产量 可增加 10 倍。②血小板是无核细胞，其本身不能合成蛋白质（包括酶和受体），其携带的各种 因子（包括细胞因子和化学因子）在激活时可被释放入血。③血小板激活时，来自膜的花生四烯 酸在磷酸酯酶、环氧化酶-1（COX-1）和血栓素 A2（TXA2）合成酶的快速协同作用下生成前列腺 素 H2（PGH2），进而生成 TXA2。COX-1 是血小板花生四烯酸代谢的一个关键酶。新生的血小板也 含有少量 COX-2 和 PGE 合成酶，当新生加速时其含量明显增加，COX-2 亦可以使花生四烯酸生成 PGH2，经前列环素Ⅰ（PGI）合成酶和前列腺素 E（PGE）合成酶的作用进一步生成 PGI2与 PGE2。 ④人类的血小板和血管粘膜内皮细胞都能经 PGH2途径进一步产生 TXA2、PGI2和 PGE2，前者引起血 小板聚集和血管收缩，而 PGI2抑制血小板聚集并引起血管扩张，PGE2在胃肠粘膜中有细胞保护作 用。 持续性血小板抑制剂主要包括 COX-1抑制剂阿司匹林，ADP受体拮抗剂噻氯吡啶与氯吡格雷。 阿司匹林 阿司匹林通过选择性地使 COX-1 多肽链上 Ser529位点乙酰化而持久性灭活 COX-1 活性，抑制 血小板功能。由于无核的血小板本身不能合成 COX-1，因此只有待新生的血小板足够多时血小板 功能测定值才能恢复，如阿司匹林 100mg 末次剂量后 7 天血小板功能才可恢复正常。实验研究发 现阿司匹林抑制 COX-1 仅需要很低的浓度，而抑制 COX-2 则需要很高的浓度。阿司匹林的作用机 理有助于理解大量随机临床研究证实的两个重要的事实：①阿司匹林的充分抗血栓作用是在 75～100mg／d 的剂量范围，足可以使人类血小板 COX-1失活，过大剂量应用时可减少血管内皮 PGI2的合成，降低阿司匹林的抗血栓作用；②尽管阿司匹林循环半衰期仅有 20 分钟，但在 24～ 48 小时的用药间期均可测得其抗血栓作用，反映了血小板 COX-1 失活及 TXA2产生抑制的持久性。 阿司匹林引起血小板 COX-1 持久失活可以导致血栓的预防和出血副作用。阿司匹林 75～ 100mg／d 有充分的抗血栓作用，其引起的上消化道出血副作用虽然很低但与其他抗血小板药物 （非 COX-1 抑制剂）相比约有近 2 倍增高。原因就是 COX-1 的抑制不仅导致了 TXA2减少与血小 板功能抑制，同时也导致了 PGE2减少与胃肠粘膜细胞保护作用的受损；前者是非剂量依赖性的， 而后者是剂量依赖性的。因此评价阿司匹林疗效时需要评估抗血栓和出血的获益／风险比，在低 危者（冠心病风险＜1％／年）获益不大，而高危者获益则明显大于出血风险。 阿司匹林一级预防临床研究（MD、HOT、PPP、PHS及 TPT 研究）的疗效显示：在无冠心病史 的患者中，血管事件的总发生率下降 15％；心肌梗死和冠心病死亡的危险性总体降低 23％。对 不同心血管病高危患者的分层研究显示，阿司匹林治疗可使有血管病史的患者发生心梗和冠心病 死亡的风险降低 31％，无血管病史的心梗和冠心病死亡风险降低 23％；使有糖尿病史的患者发 生心梗和冠心病死亡的风险降低 27％，无糖尿病史的心梗和冠心病死亡风险降低 23％；使有高 血压病史的患者发生心梗和冠心病死亡的风险降低 24％，无高血压病史的心梗和冠心病死亡风 险降低 23％；使总胆固醇水平＜5．0mmol/L 的患者发生心梗和冠心病死亡的风险降低 45％。在 慢性稳定型心绞痛无心肌梗死史患者的二级预防中，阿司匹林可使致死性 AMI 的发病率降低 34％，非致死性 AMI 的发病率降低 39％，血管性死亡降低 22％、所有原因所致的死亡降低 26％ （P 均＜0．001）。 氯吡格雷与抵克力得 氯吡格雷与抵克力得均能选择性抑制 ADP 诱导的血小板聚集，而对花生四烯酸代谢无直接作 用。血小板表面的 ADP 受体包括 P2Y1和 P2Y12，氯吡格雷与抵克力得通过其活性代谢产物选择性 使 P2Y12不可逆失活，减少 ADP 结合位点，从而持久抑制腺苷酸环化酶的激活，抑制血小板聚集。 二者也可以抑制胶原和凝血酶诱导的血小板聚集。但是抵克力得与氯吡格雷的这种抑制作用当血 小板激活剂浓度增加时可以被抵消，如体外实验中当 ADP 浓度加至 500µm 时二者均无法抑制其诱 导的血小板聚集，这提示二者的疗效可以受到血小板激活剂浓度的干扰。 氯吡格雷对血小板功能的抑制呈剂量依赖性和时间依赖性，口服 400mg 达高峰平台（约 49％抑制），口服 400mg 后 2 小时可测得血小板聚集率抑制，48 小时内相对稳定。健康志愿者 口服 50～100mg／d 后，ADP诱导的血小板聚集抑制从第二天（25％～30％抑制）开始，4～7 天 达到稳定期（50％～60％抑制），停药后 5～7 天血小板功能开始恢复：氯吡格雷、抵克力得与 阿司匹林相似，重复每日低剂量均有累积的血小板抑制效应，均引起血小板蛋白持久抑制，不能 在 24 小时剂量间期恢复而只能通过血小板的更新。氯吡格雷的最大抑制效果与抵克力得 500mg ／d 达到的效果相似，但抵克力得起效慢，口服后 24～48 小时开始呈现抗血小板作用，停药后 持续 72 小时。 “共识”指出，近年来进行的一系列大型临床试验证实了氯吡格雷抗血栓治疗的有效性与安 全性。CAPRIE 研究对比观察了氯吡格雷（75mg／d）与阿司匹林（325mg／d）的疗效，结果显示 主要终点（缺血性脑卒中、心肌梗死和心血管性死亡）相对危险度降低 8．7％（P=0．043）， 对于糖尿病与冠脉搭桥手术患者可减少住院率，副作用中粒细胞减低仅为 0．05％（与阿司匹林 组 0．04％无差异，P=0．05；明显低于以往报道的抵克力得 0．33％）。CURE 研究证实了氯吡 格雷在急性冠脉综合征（ACS）治疗中的作用，在常规治疗（包括阿司匹林）基础上加用氯吡格 雷（首剂 300mg+75mg／d），随访 9 个月结果显示总体心血管事件发生率减少 14％（P＜0．004）。 CURE 试验的结果促使非 ST 段抬高的急性冠脉综合征（ACS）成为氯吡格雷新的适应证。PCI-CURE 研究表明，在接受 PCI 的患者中，阿司匹林与氯吡格雷联用的效果优于单独应用阿司匹林，主要 心血管事件风险下降 50％，死亡率下降 56％，而严重出血时间无显著差别。此结果使 PCI 后阿 司匹林加氯吡格雷治疗至少一个月成为标准疗法。CREDO 试验则进一步证实 PCI 前至少 6 小时服 用氯吡格雷负荷量的重要性，主要终点事件一年后在负荷量组为 8．5％，在安慰剂组为 11．5％， （P=0．02）；同时证实了 PCI 后长期应用（一年）氯吡格雷加阿司匹林的重要性[需要注意的是， “共识”发表时尚未公布的两个临床随机研究 CLARITY（TIMI 28）和 COMMIT 令人信服地了 在 ST 段持续抬高的急性心梗患者氯吡格雷加阿司匹林疗效优于单用阿司匹林。这个结果相信会 在今后的专家共识中体现出来］。 至少有 4 种血小板蛋白成为可逆性血小板抑制剂的靶目标：COX-1，GPⅡb／Ⅲ a，PGH2／TXA2 受体（TP，血栓素受体）和 ADP 受体 P2Y12，因此已迸入临床的可逆性血小板抑制剂有：COX-1 抑制剂，GPⅡb/Ⅲ a 拮抗剂，TP 受体拮抗剂和其他 P2Y12拮抗剂。 许多传统的非自甾体类抗炎药（NSAIDs）在抑制 COX-2 的同时也抑制了 COX-1，但是在随机 设计的临床研究中未能证明其应用可以减少心血管事件的危险。因此，经小样本随机试验有 抗血栓能力的 NSAIDs 有 4种，但无一通过美国 FDA 成为抗血小板药。 GPⅡb／Ⅲ a 拮抗剂 GPⅡb／Ⅲ a 拮抗剂可以和 GPⅡb／Ⅲ a 受体竞争性相结合，阻断血小板的聚集，防止富于 血小板血栓的形成。目前，已经做过临床试验的 GPⅡb／Ⅲ a 受体拮抗剂主要有 Abciximab（阿 西单抗-Reopro）、Eptifibatide（依替巴肽-Integrlin）、Tirofiban（替罗非班）、Xemilofiban 等。 口服 GPⅡb／Ⅲ a 拮抗剂的抗血栓疗效至今已有 5 个大的随机临床研究（EXCITE，OPUS， SYNPHONY1 和 2，BRAVO）完成，其中 4 个的汇总分析已经发表。这项涉及 4 万患者的大样本资料 显示，4 种口服 GPⅡb／Ⅲ a 拮抗剂并不优于阿司匹林，或在阿司匹林基础上加用时并不优于安 慰剂，并且事实上联用增加了死亡率。然而，高强度的 GPⅡb／Ⅲ a 拮抗剂（如 Abciximab、 Eptifibatide、Tirofiban）静脉应用却十分成功。已有许多研究证明，在 PCI 术前和术中短期 静脉给予 GPⅡb／Ⅲ a 受体拮抗剂可以降低手术相关的栓塞并发症，同时可以减少肝素用量有效 降低术后出血并发症。例如，CAPTURE 试验对于顽固性药物治疗无效的不稳定型心绞痛患者，PCI 术前 18～24 小时前给予 Abciximab 持续至术后 1 小时，结果显示，与安慰剂相比，Abciximab 组 30 天死亡率、MI 或紧急血管重建率明显降低，对于 Tn-I 阳性的患者，72 小时死亡和 MI 的发 生率较对照组明显降低。IMPACT-II 研究在 4010 例介入患者中证实，Eptifibatide 以 25ug／kg 静脉注射，继之以 0．5µg/kg 静脉滴注，结果显示，死亡率、MI、急诊血运重建或急诊支架植入 率从 11．6％下降到 9．1％。ESPRIT 研究加大了 Eptifibatide 的剂量［180µg／kg，继之以 2．0µg ／（kg·min）静脉输注 18～24 小时或到出院为止]，结果显示，30 天的缺血事件减少 32％，获 益持续到 6 个月，且因明显获益而提前结束了该试验。PRISM 研究在 3232 例不稳定型心绞痛患 者中证实，与肝素组相比，Tirofiban 组 48 小时的死亡、MI 或顽固性缺血的发生率从 5．6％下 降至 3．8％（P=0．01）；PRISM-PLUS 研究在不稳定型心绞痛和无 Q 波性心肌梗死患者中证实， 与单纯应用肝素组相比，肝素+Tirofiban组7天时的死亡、MI或顽固缺血发生率明显下降（12．9％ 与 17．9％P=0．004），疗效在 30 天和 6 个月仍然存在。应用血小板 GPⅡb／Ⅲ a 受体拮抗剂 最主要的副作用是出血和血小板减少症，发生率在 0．5％～5．6％，通常在停止用药和输注血 小板后可以逆转。 TP 受体拮抗剂 其中已经问世的作用强力持久（T1／2＞20 小时）的制剂包括：GR32191、ifetroban（BMS： 180291）和 sulotroban（BM13．177）。虽然已经在不同的动物模型中证实了它们的抗血栓作用， 但是临床Ⅱ期和Ⅲ期研究的结果令人失望，其中 GR32191 和 sulotroban 的临床研究因此而提前 终止。这方面的研究仍然在继续，最近新的 TP 受体拮抗剂 S-18886 已完成了Ⅱ期临床试验。 其他的 P2Y12拮抗剂 研发资料并不多，最近问世的一类新的 P2Y12拮抗剂（如 ARC69931MX）对 ADP受体的抑制作 用据报告比氯吡格雷更强，但还没有临床资料。 二、能从抗血小板治疗中获益的患者 抗栓临床试验协作组（ATC）对 287 项研究的汇总分析显示，135000 例抗血小板治疗与对照 组比较的患者和 77000 例不同抗血小板治疗比较的患者中，接受抗血小板治疗的患者所有严 重血管事件的联合终点约减少 1／4；其中非致命性心肌梗死减少 1／3，非致命性脑卒中减少 1 ／4，而血管性死亡减少 1／6。抗血小板治疗能够使每 1000 例既往心梗患者严重血管事件减少 36 例（治疗时间 2 年）；每 1000 例急性心梗患者严重血管事件减少 38 例（治疗时间 1 个月）； 每 1000 例既往卒中或短暂性脑缺血发作患者严重血管事件减少 36 例（治疗时间 2 年）；每 1000 例急性缺血性卒中患者严重血管事件减少 9 例（治疗时间 1 个月）。每 1000 例其他高危患者（包 括稳定型心绞痛、外周动脉疾病、房颤）严重血管事件减少 22 例（治疗时间 2 年）。对每一类 型的高危患者抗血小板治疗的绝对获益都远远超过发生严重出血并发症的绝对风险。ATC 资料的 2／3 来自阿司匹林的研究，其他 1／3 主要来自抵克力得和氯吡格雷。 抵克力得和氯吡格雷都在新近心肌梗死患者治疗中与阿司匹林做过比较试验，但在降低严重 血管事件发生率包括心血管性死亡方面均未得出优于阿司匹林的结论。慢性稳定型心绞痛患者在 50 个月的中位随访期后阿司匹林治疗（75mg/d）显著降低主要终点（心梗或猝死）的发生达 34％， 并保持在整个随访期间。在不稳定型心绞痛患者的随机试验中阿司匹林和抵克力得治疗都能够降 低心梗和死亡的发生率近 50％。在 ISIS-2 中，阿司匹林单药治疗急性心梗（发病 24 小时时内 给予 162．5mg）降低主要终点（血管性死亡）23％并且降低非致死性血管事件 50％。在 4 项不 同安慰剂对照试验中，阿司匹林的有效剂量范围为 75～1300mg/d。与阿司匹林单药相比，血小 板 COX-1 抑制剂阿司匹林与 ADP 受体拮抗剂氯吡格雷合用治疗非 ST 段抬高的 ACS患者获得更多 益处，能够使首次发生主要终点事件[包括心源性死亡、非致死性心梗或卒中）的危险降低 20％。 这一作用维持在 12 个月的随访期间。对于急性心梗患者，这种联合治疗的有效性和安全性尚在 观察中。目前至少有 6 个氯吡格雷和阿司匹林的研究正在大约 75000 例高危患者中进行，包括 CHARISMA，CCS-2／COMMIT（COMMIT 结果已公布），CLARITY，TIMI28，CASPAR，CAMPER 和 ACTIVE。 抗血小板治疗的获益风险比 在中到高度闭塞性血管事件危险增高的患者中进行的大量临床试验证实，阿司匹林治疗的绝 对获益远超过发生主要出血并发症（特别是胃肠道）的绝对风险（表 36-1）。然而，在低危个 体中，这种预防策略的获益风险比有待确定。对 4 项一级预防试验（MD、HOT、PPP、PHS）的荟 萃分析表明在冠脉事件的危险大于或等于每年 1．5％的患者中阿司匹林治疗是安全有效的。 表 36-1 不同临床清况下应用阿司匹林预防性抗血小板治疗的获益风险比 临床情况 获益* 风险+ 获益风险比 具有低到高度心血管危险的男性 1～2 1～2 获益与风险相似 原发性高血压 1～2 1～2 慢性稳定型心绞痛 10 1～2 获益远大于风险 既往心肌梗死 20 1～2 不稳定型心绞痛 50 1～2 *经治疗避免发生主要心血管事件的病人数/1000 人/年 +治疗中发生主要胃肠出血事件病人数/1000 人/年 三、各种抗血小板药物应用建议 （一）抗血小板药物单药治疗建议 阿司匹林 ·阿司匹林被推荐用于预防性抗血小板治疗获益／风险比良好的所有临床情况。 ·由于可能的胃肠毒性及其对依从性的影响，建议医生使用在每项临床研究中都证明有效的 低剂量阿司匹林。 ·现有证据支持阿司匹林 75～100mg／d 长期治疗以预防高危患者（如危险性≥每年 3%）发 生严重血管事件。 ·在需要即刻抗栓疗效的临床情况下（如急性冠脉综合征或急性缺血性卒中），需要给予 160mg 的负荷量以确保迅速彻底的抑制 TXA2依赖型血小板聚集。 ·尚无测量患者血小板功能以评价阿司匹林抗血小板作用的建议。 ·质子泵抑制剂或细胞保护剂不建议常规用于每日 75～100mg 阿司匹林治疗的患者。因为缺 乏随机试验证实这种保护性治疗策略在该人群中的有效性。 ·NSAIDs 可能存在的对心血管的影响尚未明确。因此当医生处方这些药物治疗既往有血管 并发症的关节炎患者时不应停用低剂量阿司匹林治疗。 ·由于传统的 NSAIDs（如布洛芬）与阿司匹林可能存在药物间相互作用，所以当使用低 剂量阿司匹林治疗的患者需要应用 NSAIDs 时，应用选择性[COX-2]抑制剂会有益于治疗。 抵克力得 ·在当前治疗中的地位尚不确定。由于抵克力得在许多国家都属于容易获得的普通药物，加 之与氯吡格雷相比价格便宜，使其应用于许多费用受限的情况。 ·虽然抵克力得与氯吡格雷这两种药物没有大型的直接比较研究，但非直接的比较高度提示 氯吡格雷具有较低的骨髓毒性。 ·与氯吡格雷不同，新近心肌梗死未获得抵克力得的批准适应证。 氯吡格雷 ·虽然氯吡格雷的作用可能略微优于阿司匹林，但统计学上并不具有确定性，且调整后的权 威指南并未认同其疗效优于阿司匹林。 ·患有心、脑血管或外周动脉疾病的高危病人，如果对低剂量阿司匹林有禁忌，氯吡格雷 75mg／d 是比较合适的替代治疗药物。 ·CURE 试验的结果导致非 ST 段抬高的 ACS 成为氯吡格雷新的适应证。这种临床情况应先给 予氯吡格雷负荷量 300mg，随后每日 75mg 治疗。氯吡格雷在 PCI 时的治疗时机、治疗期限以及 是否应合用 GPⅡb／Ⅲ a 受体阻拮抗剂等问题尚需要专家们达成一致共识以便补充和修订现有 的指南。 双嘧达莫（潘生丁） ·虽然缓释双嘧达莫（200mg bid）与低剂量阿司匹林合用可以用于治疗非心源性血栓引起 的脑缺血事件，但是，不建议这种联合治疗用于缺血性心脏病患者。 阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班 ·对于并未准备照例进行早期血运重建治疗的 ACS 患者，GPⅡb／Ⅲ a 受体拮抗剂治疗的获 益风险比尚不确定。 ·相反，对于行 PCI 治疗的患者，加入静脉 GPⅡb／Ⅲ a 拮抗剂有利于降低手术相关的栓塞 并发症。 其他抗血小板药物 ·吲哚布芬、三氟醋柳酸和吡考他胺由于有效性和安全性证据相对有限而仅在个别欧洲国家 有售。 ·由于这些抗血小板制剂与阿司匹林的直接随机比较结果缺乏统计学意义，并且缺乏具有足 够统计学把握度的研究评价这些药物降低严重血管事件的作用，所以吲哚布芬、三氟醋柳酸、吡 考他胺不能替代阿司匹林治疗。 “共识” 的结论 ·许多抗血小板治疗方案能够有效预防心梗，卒中和血管性死亡。重要的是确保阿司匹林在 那些已知会获益的人群中得到广泛、适宜的应用。近期的调查显示：许多可能会获益的患者并没 有接受阿司匹林治疗，为纠正这种状况我们尚需加倍努力。 ·在某些患者中，阿司匹林的使用率很低，这很大程度上是因为缺乏足够的支持这种应用的 随机研究证据，在这些领域仍需更多的临床试验。一个很重要的例子就是尚无闭塞性动脉疾病史 的糖尿病患者是否需要阿司匹林的治疗。 ·对于已经开始应用阿司匹林治疗的高危患者，根据情况加用其他抗栓药物（抗血小板药物 或抗凝药）可能会产生更好的疗效。支持这种应用的随机研究的证据虽然已有一些但仍需要更多。 ·选用一种抗栓药物替代另外一种同类（或相似）的抗栓药物并不能显著提高对心血管 事件的预防作用，因为这两种药物之间实质的区别可能很有限。 （二）不同临床血管疾病抗血小板药物治疗建议 见表 36-2： 表 36-2 不同临床血管疾病抗血小板药物治疗建议 临床情况 建议 说明 等级 a 缺血性心脏病 慢性稳定型心绞痛 阿司匹林 1A 氯吡格雷 阿司匹林之外的另 一个选择 1C+ 不伴 ST段持续抬高的 ACS 行 PCI 治疗 阿司匹林 1A 阿司匹林+氯吡格雷 较阿司匹林单药有 效 1A 静点 GPⅡb/Ⅲ a 拮 转手术期应用 1A 抗剂 未行 PCI 治 疗 阿司匹林 1A 阿司匹林+氯吡格雷 较阿司匹林单药有 效 1A 静点 GPⅡb/Ⅲ a 拮 抗剂 替罗非班或依替巴 肽 2A ST 段抬高的 AMI 阿司匹林 1A 行首次 PCI 治疗 静点 GPⅡb/Ⅲ a 拮 抗剂 阿昔单抗 1A 既往 MI 阿司匹林 1A 氯吡格雷 阿司萖林之外的另 一个选择 1A 冠脉旁路手术后 阿司匹林 1A 选择性 PCI 阿司匹林 1A 氯吡格雷 植入支架时 1A 抵克力得 植入支架时 1A 静点 GPⅡb/Ⅲ a 拮 抗剂 2 级稳定患者 2A 其他血管性疾病 急性缺血性卒中/TIA 阿司匹林 1A 既往卒中/TIA 阿司匹林 1A 氯吡格雷 阿司匹林之外的另 一个选择 1A 外周血管疾病 阿司匹林 1C+ 氯吡格雷 阿司匹林之外的另 一个选择 1A 高危人群的一级预防 糖尿病 阿司匹林 2B 高血压 阿司匹林 2A 心房颤动 阿司匹林 于中危或不宜应用 华法林的高危患者 1A 瓣膜疾病 阿司匹林 用于不宜应用华法 林的风湿性二尖瓣 1B 病变患者 瓣膜置换术 阿司匹林 与华法林合用于机 械瓣患者 2B a 抗栓药物推荐级别由 Guyatt 等定义。1 级指获益明显超过风险、负担和花费。2 级指获益风险 比不确定。由于可能存在方法缺陷，结果一致，结果泛化或源于观察性的研究。下列证据方法的 质量按 A、B、C 依次降低。 参考文献 1. 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