缓控释制剂

null对口服药物缓释及控释制剂 若干问题的讨论 对口服药物缓释及控释制剂 若干问题的讨论 河南大学药学院 null从多种剂型、多种用药新途径和新方法考虑开发制剂以提高药效，减低副作用，改善病人用药顺应性，是开发新制剂的一个重要方面。 口服药物缓释及控释药物制剂是国内外医药产品发展的重要方向。由于开发周期短、投入少、经济风险低、技术含量增加而附加价值显著提高等而被制药工业看重。 开发口服缓释、控释制剂的目的和意义目前国内外缓释和控释制剂概况目前国内外缓释和控释制剂概况国外上市的该类制剂品种达200余种，500多个规格。国内缓释、控释制剂不断增加。 1990年版中国药典：茶碱和硫氮卓酮。 1995年版中国药典：氨茶碱、茶碱、硫氮卓酮、布洛芬、碳酸锂、硫酸亚铁等。 2000年版中国药典：增加硫酸庆大霉素、氯化钾、盐酸维拉帕米、硫酸吗啡和盐酸吗啡等。 一、有关缓释及控释制剂的概念一、有关缓释及控释制剂的概念中国药典2005年版的定义： 缓释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少至1-2次的制剂。 控释制剂：指口服药物在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放，且每24小时用药次数与相应的普通制剂比较从3-4次减少到1-2次的制剂。 USP24版对缓释制剂及控释制剂的定义USP24版对缓释制剂及控释制剂的定义缓释(sustained release)、控释(controlled release)、长效（prolonged release）等视同延释(extended release)，比普通速释制剂的给药次数至少减少1/2或者显著提高病人服药顺应性或治疗效果的制剂。 调释(modified release)制剂是药物释放时间或释放部位适合治疗需要或与普通制剂相比较更方便用药的制剂。调释制剂包括延释制剂或迟释制剂（delayed release），后者即通常意义上的肠溶制剂。释药速度与胃肠吸收的关系释药速度与胃肠吸收的关系恒定的释放速度并非取得胃肠道恒定的吸收速度以及达到平稳血药浓度的唯一因素。胃肠道的部位特征及其吸收速率可能对恒定吸收及稳定血药浓度具有重要影响。缓释及控释制剂的体内行为更多地与药物的溶解性和渗透性有关。二、缓释、控释药物制剂发展方向 二、缓释、控释药物制剂发展方向 （1）该制剂能否提高治疗值？即该制剂能否有治疗需要的释药速度、释药时间及部位或靶位？ （2）该制剂如何达到以上要求？即对上述释药特征是否优化？是否经药效学和药理学实验取得了药动学与药效学的相关，特别是在疾病状态下的相关？ （3）该制剂选择的剂型和技术是否对以上特征最适合？是否包括了对经济学、方便用药和制定剂量等方面的综合考虑。根据疾病治疗时辰药理学的脉冲缓释系统根据疾病治疗时辰药理学的脉冲缓释系统24小时给药1次的美托洛尔迟释脉冲制剂（delayed pulse formulation）在晚间10时服药，6小时后开始缓释药物，在上午8时至12时有最大血药浓度，然后维持有效血药浓度至第二次服药。这对于清晨发作频率最高的偏头痛的治疗无疑优于一般的缓释制剂。 盐酸维拉帕米渗透泵片也采用了类似的设计思路。 硝苯地平渗透泵片(Procardia XL)和盐酸地尔硫卓缓释胶囊(Cardizem CD)是当前新型药物传输系统销售量名列前茅的四个品种中的两个，后者也是美国FDA认可的同类产品的参照品。 三、口服缓释及控释药物的选择 三、口服缓释及控释药物的选择 目前缓控释制剂仍然以延长作用、方便用药、降低毒 副作用为目标, 但缓控释制剂设计的观念有很大的变 化，药物品种大大增加。 　 　—— 首过作用强的药物：各种高血压药物等 　—— 半衰期很短或很长的药物：硝酸甘油，非洛地平等 　—— 抗生素药物：头孢氨苄，克拉霉素，强力霉素等 　—— 成瘾性药物：吗啡，那可汀，可待因等 四、缓释时间与胃肠吸收部位的关系四、缓释时间与胃肠吸收部位的关系 为了达到方便用药加强患者顺应性，发展1天1次给药的缓释及控释品种是今后的重要趋势。如甲氧氯普胺、硫氮卓酮、茶碱、硝苯地平、非洛地平、酮洛芬、伪麻黄碱、硝酸异山梨酯、格列吡嗪、扑尔敏、萘普生、曲马多、双氯芬酸钠等均有24h给药1次的产品或专利。 24小时缓释制剂的设计思想和技术（1）24小时缓释制剂的设计思想和技术（1）开发1天1次的缓释品种有必要充分研究在各肠段的渗透特性，利用和增加药物在大肠、回肠及结肠段的吸收或增加在胃内的释放时间以增加在小肠段的吸收。 胃内滞留、结肠释药、脉冲释药等给药方式中，加入促吸剂，利用比重较小或较大的粘性、溶胀性辅料作为胃内滞留药物的载体、采用pH敏感材料、电解质敏感材料、肠道酶降解材料、定量溶胀、崩解材料等达到结肠释药或脉冲释放等。 24小时缓释制剂的设计思想和技术（2）24小时缓释制剂的设计思想和技术（2） 药物制剂在胃肠道平均驻留时间一般为8-12h，在结肠及直肠的停留时间可长达30小时。据认为多剂量单位的微丸、微囊、微球等释药均匀，安全性高，方便复方制剂的生产，因为容易被胃肠粘膜皱壁滞留而延长驻留时间至16h左右，有利于吸收，作为24小时1次的给药方式是一种比较好的制剂剂型。 24小时缓释制剂的设计思想和技术（3）24小时缓释制剂的设计思想和技术（3）目前一些1天1次的缓释、控释品种系以保证1天药物剂量和缓慢释放及消除为主要手段。剂量小、半衰期长、溶解度适宜且在全肠道吸收好的药物比较容易取得24小时缓释效果和相对平稳的血药浓度。 FDA最近批准了一个周效的口服缓释胶囊PROZAC用于抑郁症的治疗。 null在缓控释制剂的设计中，药物的理化性质起决定作用：水溶性、油/水分配系数、化学稳定性、蛋白结合率。对药物的吸收和释放行为都有影响。 另外，给药部位、胃肠蠕动、首过效应、血流供应、药物作用的靶器官等生理因素也应考 虑。null药物剂量的考虑 一般依据普通制剂的用法和剂量来设定。如普通制剂2次/日，每次5mg。若改缓释则1次/日，每次10mg。 许多心血管类药物或内分泌类药物，往往有最低起始剂量，往往将最低起始剂量设定为缓控释制剂的剂量，具体用药时，可视病情添加服用剂量。 也有采用药动学参数进行计算来设定剂量，但由于涉及因素多，计算结果往往只作参考。null给药间隔与释药速率的考虑 安全性 设计缓控释制剂，尽可能考虑或了解该药物的安全范围信息（如最低有效浓度、最低中毒浓度等），根据这种安全范围（或称治疗指数）大小，选择适宜的方式制备缓控释制剂，使其释药效果符合药物的安全范围。 通常情况下，治疗指数越大，该药越安全，对治疗指数小，治疗浓度安全范围窄的药物，设计缓控释制剂时应精确控制剂型中药物的释放，防止药物大量突释或释药速率过快引起毒副作用。五、方便用药是开发缓控释制剂的重要目的之一 五、方便用药是开发缓控释制剂的重要目的之一 方便用药并不意味这类制剂是简单的剂型或工艺更换，包含有新颖的设计思想和具有创新或革新的生产工艺。 液体类的缓控释制剂中已有大量专利。以离子交换树脂为基础的美沙芬缓释糖浆剂已有产品销售，其它产品及正在开发的产品有苯丙醇胺、双氯芬酸钠、可待因、那可汀、扑尔敏、伪麻黄碱、盐酸曲马多等。 计划研究的类似品种达100多个，已有15个左右进行了开发。 发展复方缓释及控释制剂发展复方缓释及控释制剂复方制剂减少了漏药率，提高用药顺应性，减少花费，提高效果，减低副作用．如复方左旋多巴和复方卡比多巴缓释片(含苄丝肼), 复方伪麻黄碱缓释片(含扑热息痛), 复方硝苯地平缓释胶囊(含氨酰洛尔或美多洛尔),复方尼索地平缓释片和复方双嘧哒莫（含阿司匹林）缓释胶囊，复方沙丁胺醇渗透泵片(含特布它林),复方普萘洛尔(含氢氯噻嗪), 复方非洛地平缓释胶囊(含氨酰洛尔、美多洛尔或伊那普利)、复方氯雷他定(含伪麻黄碱)、复方维拉帕米(含特拉多普利)、复方茶碱(含沙丁胺醇)等缓释品种。 六、缓释及控释制剂开发中的药物经济学与创新 六、缓释及控释制剂开发中的药物经济学与创新 缓释及控释剂型选择 片剂生产成本低、生产量大、生产效率高而作为开 发的首选剂型。 胶囊则是缓控释制剂型的第二位选择，填充物一般 是缓释骨架颗粒或缓释微丸。 其它选择: 渗透泵片, 液体缓释制剂, 微囊, 建立创新的高技术平台提高企业长期经济效益建立创新的高技术平台提高企业长期经济效益创新的缓释控释制剂，药物缓释及控释制剂的首次开发 同种药物的不同缓释、控释剂型或不同的创新工艺技术，或者不同的释放特点及治疗特点等的二次开发 在美国FDA批准的缓释和控释品种中二者都是比较普遍的现象，是一种鼓励竟争和创新的机制。 缓释制剂专利技术: 缓释制剂专利技术: 骨架技术（Matrix Tech） 膜包衣技术（Film-coating Tech） 初级渗透泵技术（Elementary Osmosis Pump Tech） 复合渗透泵技术（Complex Osmosis Pump Tech) 多层片技术（Multiple-layers Tech) 胶囊小丸技术（Pellets-filling capsules Tech） 胶囊微片技术（microtablets-filling capsules Tech） 离子交换树脂技术（Ion-exchange resin Tech） 微囊技术（Microcapsulation Tech） 小丸压片技术（Pellets-press tablets Tech) 胶带环囊形片技术（RingCap Tech） Matrix Controlled-ReleaseMatrix Controlled-Release主要辅料： HPMC 丙烯酸树脂 乙基纤维素 蜡类 脂肪酸类亲水凝胶骨架片 亲水凝胶骨架片 有亲水性聚合物与药物制成的骨架片，这类骨架片遇水发生膨胀，形成凝胶屏障而控制药物的溶出，选择不同类型的聚合物及不同类可调节释药速率。 常用品种 羟丙甲纤维素 HPMC K100 粘度0.1Pa·S K4M 4Pa·S K15M 15Pa·S K100M 100 Pa·SMembrane Controlled-ReleaseMembrane Controlled-Release主要辅料： 丙烯酸树脂 乙基纤维素Osmosis-Pump Controlled-ReleaseOsmosis-Pump Controlled-Release主要辅料： 醋酸纤维素 渗透压物质 膨胀剂Ion-Exchange Resin TechIon-Exchange Resin Tech磺酸型聚苯乙烯树脂+阳离子药物 药树脂 药树脂 包衣树脂 　　　　　　　　　　　　　胃肠液离子 混悬剂　　　　　树脂+药物 　　　　　　　胶带环囊形片技术（RingCap Tech）胶带环囊形片技术（RingCap Tech）null七、微丸型缓控释制剂七、微丸型缓控释制剂 微丸是指直径小于2.5mm的球状制剂，通过不同的处方，可将药物制成不同的释药速率（速释、缓释或控释）微丸，制成的微丸可填充空胶囊中使用。 1. 特点： ⑴ 提高生物利用度，小丸在胃肠面分布面积 大； ⑵ 减少药物局部浓度过高导致胃肠道刺激； ⑶ 受胃排空的影响较小； ⑷ 个体间生物利用度差异小，吸收均匀； ⑸ 流动性好，便于分剂量包装。 null2. 缓释或控释微丸，因处方组成不同， 释药机制也不同，通常分成三种: ① 骨架型缓释微丸 ② 肠溶性微丸 ③ 不溶性包衣型微丸 3.微丸常用辅料3.微丸常用辅料 比较常用的丸芯辅料：蔗糖、乳糖、淀粉、微晶纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇、聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素。4.微丸的制备方法 4.微丸的制备方法 ① 包衣锅法制备微丸 ② 沸腾床制粒包衣法制备微丸 ③ 离心造粒法制备微丸 ④ 挤出-滚圆法制备微丸八、缓释及控释制剂的质量可控性和重现性 八、缓释及控释制剂的质量可控性和重现性 　1 、释放度研究 释放度完全相同的制剂，其释放机理及体内的转运行为可能完全不一样。例如某药物的缓释片和缓释微丸可能有相同的释放度，但血药浓度—时间曲线行为不一定相同，因此不能预期剂型或释机理不同的某药物的缓释控释制剂有相同的释放速度。 null 释放度应建立在对人体胃肠条件特征参数及对药物的特征参数有较充分实验基础上才会有实际价值。进行充分的药动学和药效学关系实验研究，建立合理的体内外相关关系是全新的缓释控释制剂的开发工作中的重要组成部分。 各时间释放度的上下限可能会给临床治疗有效性和安全性带来不容忽视的影响。 很窄的释放度范围在生产上难以实现，过宽的可能减弱或丧失缓释特征，引起血药浓度低于治疗浓度或高于中毒浓度，特别是那些治疗指数很窄的药物。 　2、体内外相关性　2、体内外相关性A类相关：系指体内每个时间的吸收分数或是用折积法计算的参数与体外各时间释放量相关, 故又称点对点相关; A类相关一般是直接的线性关系。A类相关是最普遍推荐应用的相关关系。 B类相关: 系根据体内血药浓度-时间的曲线按折积法计算的体内平均驻留时间或平均释放时间与体外平均释放时间的相关性。 C类相关:系指体内血药浓度-时间曲线下面积或峰浓度或峰时间等单个参数与体外某时间释放度的相关性。 3、缓控释制剂的仿制 3、缓控释制剂的仿制同一药物的控释、缓释品种相互重复的现象也将日益突出。从剂量确定到释放度等体外质量特征均容易仿制，而体内吸收及药动学特征的一致性则主要根据血药浓度曲线下面积，峰浓度、峰时间的比较。 FDA希望作为仿制药品，不仅要求生物利用度与仿照品在许可的范围内，而且还要求其体内外相关性、吸收速率、峰浓度、峰时间甚至每个时间点的血药浓度均应与仿制品一致，才能防止仿制品之间出现生物等效性的差异，减少因此引起的临床用药混乱和事故。 4、生产重现性的控制 4、生产重现性的控制 重要影响因素：药物的性质（药物的晶型）和含量，控释材料的性质（如分子量、粒度、表面积等）和用量以及机械设备的改变等。 次要影响因素：填充剂(小于片重的5%)和粘合剂(小于片重的0.5%), 润滑剂(小于片重的0.25%～1%时)等的变化可能对缓释性质无重要影响，用长期稳定性数据即可说明其变化大小。但变动较大时，也会引起制剂性质的大的改变。需要加速稳定性试验、不同条件释放度试验结果来证明其质量与原产品相同，甚至需要有单剂量生物利用度试验支持其结论。 null我国的缓释控释的开发研究起步于80年代中后期，历经十几年取得了很大的成绩。由于在开发中以仿制为主，研究以实验室规模为主，剂型、处方或工艺设计中的基础研究（如原辅料的物性等）和体内吸收及药动学研究（如溶解性、渗透性、肠道代谢等）均比较薄弱，在生产及实验室成果转化方面也存在不少问题，一些医护人员和许多患者对缓释及控释制剂的认识只限于药品说明。本文结合国内外现状，讨论缓释和控释制剂的研究开发和生产中的一些问题，希望进一步推动我国新剂型和新制剂的发展。 结语