鼻咽癌调强适形放射治疗的研究现状

2009年第36卷第9期 鼻咽癌调强适形放射治疗的研究现状 周雨霏 综述 邓晓琴 审校 大连医科大学附属第一医院肿瘤放疗科 （辽宁省大连市 116021） 摘要 放射治疗是鼻咽癌的首选治疗手段。调强适形放疗（IMRT）既满足了鼻咽癌临床生物学行为对靶区的 要求，同时满足了对头颈部重要器官功能保护的要求，在鼻咽癌的治疗中有着其它治疗无可比拟的优势，已成为鼻 咽癌放疗的主流技术。靶区确定和勾画是 IMRT的重点：大体肿瘤靶区包括鼻咽原发肿瘤及转移淋巴结；临床靶区 根据受累的危险程度的不同分为高危区和低危区，不同的靶区给予不同的照射剂量。同常规放疗技术相比，IMRT 提高了肿瘤区剂量，并使肿瘤区的剂量分布更加均匀，同时降低了正常组织受量，尤其在保护腮腺功能方面取得了 理想的效果，有效缓解了鼻咽癌放疗后因唾液分泌不足造成的口干症状。而对于保护腮腺功能的限制剂量目前尚 无定论。总结其临床应用结果，IMRT提高了肿瘤局控率，远处转移成为治疗失败主要原因，需采取综合治疗提高 疗效。在采取何种方法降低肿瘤复发率的问题上仍存在争议。因鼻咽癌 IMRT开展较晚，长期疗效有待进一步观 察。IMRT目前存在的问题包括低剂量放射超敏感性造成的正常组织生物效应增加；分次照射时间延长导致的肿 瘤区相对剂量率降低；不同单位在靶体积划分和勾画方面的差异等。在运用多种影像融合技术提高靶区勾画精确 性以及利用乏氧细胞示踪技术实现生物适形等方面仍需近一步研究。 关键词 鼻咽肿瘤 调强适形放疗 腮腺功能 doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2009.09.015 通讯作者：周雨霏 zyf830613@163.com The Application of Intensity Modulated Radiotherapy in Treating Nasopharyngeal Carcinoma ZHOU Yufei, DENG Xiaoqin Corresponding author: ZHOU Yufei，E-mail: zyf830613@163.com Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Dalian Medical University, Dalian 116021, China Abstract Radiotherapy is the best method to treat nasopharyngeal carcinoma. Intensity modulated ra- diotherapy (IMRT) has shown successful tumor targeting while simultaneously protecting critical normal tis- sues in the head and neck. It is better than other methods in treating nasopharyngeal carcinoma and is cur- rently the most popular technique in this field. The definition of the target is critical. The gross tumor volume (GTV) involves the primary focus of the nasopharynx and positive neck nodes. The clinical target volume (CTV) is defined as a volume of high risk and a volume of low risk, based on the potential for tumor invasion. Different doses are intentionally delivered to different targets. Compared with conventional radiotherapy, IMRT can provide excellent tumor target coverage and allow the delivery of a high dose to the tumor while sparing nearby critical normal tissues. IMRT obtains especially good results near the parotid gland, resulting in signifi- cant improvement of xerostomia due to the low saliva flow after radiotherapy. There is no standard for dose limitation to effectively protect parotid function. Based on the results of the clinical treatment, excellent local-re- gional control for NPC was achieved with IMRT. Distant metastases represent the predominant mode of treat- ment failure. Combined modality therapy is required to improve outcomes. Controversies regarding the best method for reducing the recurrence rate remain. Further observation is needed to establish the long-term ef- fects of this new modality. At present increased biological effects in normal tissue structures due to low dose hypersensitivity and relative low dose rates in tumor targets due to prolonged fraction delivery times remain a concern. Future direction will involve increasing the precision of tumor targeting using image fusion tech- niques and accomplishing biological conformality using a hypoxia tracer. Keywords Nasopharyngeal neoplasm; Intensity modulated radiation therapy; Parotid function 鼻咽癌是我国最常见的恶性肿瘤之一。受其 解剖部位、病理类型、生物学行为等的特殊性，放射 治疗成为其主要的治疗手段，照射技术的优劣直接 关系到其疗效与生存质量的好坏。近年来调强适 中国肿瘤临床 ··533 万方数据 中国肿瘤临床 2009年第36卷第9期 形放射治疗（IMRT）技术的应用为鼻咽癌的治疗带 来了突破性的进展。 1 IMRT在鼻咽癌治疗中的优势 IMRT是21世纪的主流放射技术，理论上具有 高剂量区剂量分布的三维形状与靶区形状一致，靶 区内剂量能够按照处方要求分布的优点。鼻咽癌 是IMRT最理想的适应证之一，这是因为：1）重要器 官的保护：鼻咽癌位置较深，周围要害器官多且密 集，与靶区的解剖关系错综复杂。常规照射技术无 法避开或保护这些器官。同时放疗疗效较好，生存 期长，对生存质量要求高。因此，在不降低鼻咽癌 患者局部控制率的前提下，最大限度的降低周围正 常组织的受量是IMRT的主要优势之一。2）鼻咽癌 生物学行为特点：鼻咽癌大多为低分化癌，放疗敏 感，而且局控率与剂量呈明显的正相关性。但靶区 大且不规则，常规照射技术很难达到高剂量区与靶 区的形状一致，IMRT可使靶区内的剂量按照要求 分布，肿瘤区的分次剂量应高于其他靶区，使进一 步提高肿瘤剂量成为可能。3）鼻咽癌临床解剖部 位的优势：器官移动小、易固定具备精确放射治疗 的可行性。 2 靶区的确定 IMRT是一种高精度的放疗，只有被照射对象 的形状在三维方向上被精确确定之后，适形照射才 有意义。因此靶区确定和勾画是整个治疗的重中 之重。ICRU-50和ICRU-62是靶区定义的指南。 2.1 大体肿瘤靶区（GTV） GTV指临床和影像学检查能够发现的肿瘤，包 括原发灶和转移淋巴结，是一个临床解剖学概念。 采用下标来分别定义原发灶和转移淋巴结，如GT- Vnx代表原发肿瘤，GTVnd代表转移淋巴结。鼻咽 癌的GTV包括鼻咽原发肿瘤、咽后淋巴结和所有的 颈部转移淋巴结。转移淋巴结根据临床检查和影 像学检查的证据确定的。如下［1］：①短径≥ 1cm；②短径<1cm的淋巴结，但中心出现密度不均 或环形坏死表现；③同一区域内3个或以上的淋巴 结呈簇状聚集且最小径≥8mm；④淋巴结包膜外侵 犯（征象包括淋巴结边缘不规则强化，周围脂肪间 隙部分或全部消失，淋巴结相互融合）。 2.2 临床靶区（CTV） 根据GTV以及生物学行为来决定的。CTV包 括原发肿瘤周围极有可能受侵的邻近区域或极有 可能转移的区域（高危区），以及根据肿瘤的生物学 行为推断出的可能出现转移的淋巴结区域（预防照 射区）。中科院肿瘤医院根据受累的危险程度的不 同，定义CTV1代表高危区，CTV2代表低危区（预防 照射区）。CTV1包括整个鼻咽、咽后淋巴结区域、 斜坡、颅底、咽旁间隙、翼腭窝、蝶窦、鼻腔和上颌窦 后1/3，而且CTV1应该完全包括GTV，包括原发灶 和有转移淋巴结的淋巴结区。在满足上述条件下， CTV1与GTV的距离最少为10mm［2］。但在下述几种 情况时可例外：①当GTV与脑干或脊髓邻近时，为 了避免严重的放射性损伤，CTV1与GTV的距离可 以为1～3mm；②考虑到颈部皮肤受量的问题，CTV1 与GTV（转移淋巴结）之间10mm的距离很难实现， 应根据具体情况综合考虑；③GTV邻近但未破坏骨 骼，或GTV外是空腔。CTV2包括没有转移淋巴结 的颈部淋巴引流区，如为N0，上颈及咽旁间隙，咽后 间隙为高危区，下颈锁骨上淋巴引流区为低危区。 上颈转移淋巴结较小而且少，下颈淋巴引流区也可 按低危区处理。颈部N2或以上，全颈一般均应视为 高危区。对于Ⅱa区转移淋巴结的病例，CTV1应该 包括Ⅰb区，Ⅰb区有转移淋巴结，则Ⅰa区应该包括 在CTV1内。 2.3 靶区（PTV） 计划靶区是考虑到日常治疗中，由于器官的运 动以及摆位误差和系统误差等，为保证靶区获得规 定的剂量而在CTV基础上外放一定范围形成的。 对于鼻咽癌治疗，由于头颈部受呼吸、心跳等影响 较小，各器官位置变化相对较小，PTV主要考虑摆位 误差和系统误差。通常GTV或CTV外放5mm形成 PTV可满足要求。各单位因设备及经验而不尽相同。 表1 国外鼻咽癌调强放射治疗疗效总结 （%） Table 1 Curative effects of IMRT on nasopharyngeal carcinoma in other countries 作者 Sultanem Lee Kwong Kam Wolden 例数 35 67 33 63 74 GTV（Gy） 65-70 65-70 68-70 66 70 总生存率（年） 94（4） 88（4） 100（3） 90（3） 83（3） 局部控制率 - 97 - - 91 局部区域控制率 100 98 92.3 - 93 局部无进展生存率 - - - 92 - 淋巴结无进展生存率 - - - 98 - 无远处转移生存率 57 66 - 79 78 ··534 万方数据 2009年第36卷第9期 表2 国内鼻咽癌调强放射治疗疗效总结 （%） Table 2 Curative effects of IMRT on nasopharyngeal carcinoma in China 作者 赵充 袁志勇 何侠 林少俊 例数 139 76 157 230 GTV（Gy） 66-68 68-76 66-70 65-74 总生存率（年） 86.6（3） 92（2） 92.7（2） 94.6（2） 局部控制率 - 95 - - 局部区域控制率 94.4 - 94.9 - 局部无进展生存率 - - - 91.4 淋巴结无进展生存率 - - - 97.9 无远处转移生存率 81.0 - 89.4 85.0 3 鼻咽癌IMRT的临床应用 3.1 靶区和危及器官的剂量分布 从目前鼻咽癌IMRT的文献报道来看，靶区和 危及器官的剂量分布令人满意。靶区特别是GTV 的平均剂量要高于处方剂量［3，4］。Cheng等［5］报道12 例接受IMRT的鼻咽癌患者相较于常规放射治疗在 保持了原发灶覆盖的同时改善了淋巴结的覆盖。 Kam等［6］的研究显示IMRT不但提高了肿瘤区的实 际治疗剂量，而且肿瘤区剂量均一性及对敏感器官 的保护也都优于常规放疗和三维适形放疗 （3DCRT）。Xia等［7］及Hunt等［8］研究亦显示IMRT降 低了正常组织受量，提高了肿瘤区的照射剂量，并 改善了咽旁间隙、颅底、转移淋巴结的剂量覆盖。 3.2 IMRT对腮腺功能的保护 鼻咽癌常规放射治疗时，腮腺受到较大体积和 较高剂量的照射，功能受到严重损害，唾液分泌量 下降，导致患者不同程度口干，降低患者的生活质 量。保护腮腺功能成为鼻咽癌患者治疗中的一个 目标。 Eisbruch等［9］了剂量-腮腺体积-功能的关 系：平均剂量≤26Gy（刺激监测法）或≤24Gy（非刺 激监测法）时，腮腺的功能保护较好且随放疗后时 间推移而持续恢复，上述剂量被称为“阈值剂量”。 当平均剂量超过“阈值剂量”时，腮腺几乎不分泌唾 液，随着时间推移，功能也不能恢复。腮腺部分受 到照射时阈值剂量：15Gy（67%V）；30Gy（45%V）； 45Gy（24%V）。报道的几组IMRT结果中，腮腺的照 射量比常规放疗和适形放疗明显减低，大部分患者 的腮腺功能在照射后得到恢复，口干症状明显缓 解［10～12］。保护腮腺功能的剂量目前尚无定论，有报 道较高剂量也能保护腮腺功能。Sultanem等［3］以报 道35例鼻咽癌调强放疗结果，腮腺50%体积的剂量 达到41～43Gy，放疗后24个月0级和1级口干反应 均为50%，无2级以上口干反应。翟振宇等［13］认为 腮腺一般与CTV2紧密相连，甚至有一部分在CTV2 之内，优化时过分保护腮腺就会使得CTV2的一部 分得不到足够的剂量，推荐把腮腺的D50控制在 40～45Gy。RTOG-0225方案对腮腺处方剂量的规 定是平均剂量小于26Gy（至少在一侧腮腺满足要 求），或者两侧腮腺总体积中至少20mL小于20Gy， 或者至少50%的腮腺剂量小于30Gy（至少在一侧腮 腺满足要求）。中科院肿瘤医院对腮腺的要求是 50%腮腺体积剂量小于35Gy。 3.3 鼻咽癌IMRT临床疗效 鼻咽癌 IMRT开展较晚，长期疗效的报道较 少。2000年Sultanem等［3］报道了35例的治疗结果， 2002年Lee等［4］报道了67例，2004年Kwong等［14］报 道了33例早期病例，Kam等［10］报道了63例，2006年 Wolden等［11］报道了74例。其结果小结如表1。中 科院肿瘤医院从2001年开始将IMRT应用于鼻咽癌 患者的首程治疗，袁志勇等［15］于2006年对其初步结 果进行报道。同年赵充等［16］报道了中山医科大学 对139例鼻咽癌患者采用IMRT技术治疗的结果，何 侠等［17］报道了157例鼻咽癌全程IMRT结果，林少俊 等［18］报道了230例。治疗结果小结如表2。 调强放射治疗局控率较高，远处转移成为治疗 失败主要原因，需运用综合治疗提高疗效。而对于 如何降低肿瘤复发率，仍存在不同观点。Kam等［10］ 认为对于局部晚期者行推量照射可提高无进展生 存率，Wolden等［11］也认为T分期高者应增加GTV的 照射剂量。林少俊等［18］认为局部和区域的复发与 照射剂量以及是否推量无关，少数复发可能与肿瘤 本身的异质性有关，单纯提高剂量并不一定能改善 局控，建议尝试配合化疗、使用增敏剂或改变分割 方式。Chao等［19］分析了头颈部恶性肿瘤应用IMRT 治疗的失败模式，结果提示靶区内复发的病灶都曾 受到不低于处方剂量的照射，局部控制失败的原因 主要为肿瘤细胞的放射抵抗，需采用针对此类细胞 的特殊治疗方法。 4 问题与展望 4.1 低剂量放射超敏感性问题 低剂量超敏反应是指细胞在受到≤50cGy的放 射时存在的超敏感性。IMRT为了肿瘤区剂量的适 形分布，常使用多野、非共面照射，与常规放疗相比 更大体积的正常组织受到低剂量照射。由于理论 上低剂量照射可能存在低剂量高敏，单位剂量的正 常组织的生物效应相对于肿瘤区域增加，因此肿瘤 区外正常组织的生物效应将可能高于预测值。目 鼻咽癌调强适形放射治疗的研究现状 ··535 万方数据 中国肿瘤临床 2009年第36卷第9期 前对人体低剂量超敏感性的研究仅处于起步阶段， 有待于进一步深入研究。 4.2 时间剂量效应问题 调强放射治疗与常规放射治疗相比，由于照射 子野多，在照射期间对这些子野的照射是分步进行 的，其结果是使某一既定照射剂量的完成时间延 长。延长照射时间，其生物学效应将如何变化？ Wang等［20］对前列腺癌的研究显示分次治疗的时间 延长会显著影响那些低α/β比值，以及短半修复时 间肿瘤的控制率。中科院肿瘤医院对大肠癌细胞的 放射研究亦显示IMRT模式下随分次照射时间的延 长，相对剂量率降低，从而导致生物学效应下降［21］。 鼻咽癌IMRT的生物学效应在实验室和临床方面尚 值得进一步研究。 4.3 靶体积划分和勾画 只有充分而准确的靶区勾画，才能有效地避免 靶体积的漏照。目前，国内外治疗中心均在积极对 鼻咽癌靶体积的划分和勾画进行研究。现阶段的 调强放射治疗多采用CT扫描获得影像资料，有时对 肿瘤侵犯范围辨别欠清。随着影像技术发展，MRI 在鼻咽癌IMRT靶区勾画中的作用日渐突出。影像 融合技术有望进一步提高靶区勾画的准确性。 Emami等［22］比较了8例鼻咽癌患者以CT和CT+MRI 融合图像为基础的三维适形计划和调强计划中靶 区勾画及计划满足临床要求程度上的差别。结果 CT+MRI融合图像为基础的调强放射治疗计划能够 很好地满足临床要求，显著地提高靶区的剂量覆 盖，降低正常组织的受量。 4.4 生物适形 放射生物学研究的进展，使人们认识到肿瘤乏 氧对预后的影响，乏氧细胞对放射线抗拒，如果能 够了解它在肿瘤内的分布，并通过调强放射治疗给 予该区域较高剂量，有望能够提高肿瘤局部控制 率。利用PET的乏氧细胞或乏氧细胞代谢产物的 示踪剂，可以获得肿瘤乏氧细胞存在的解剖区域和 范围，与CT或MRI结合，更加准确定位，实现“物理 适形”与“生物适形”的相互融合。Nishioka等［23］MRI 和 18FDG-PET融合图像勾画肿瘤区，Chao等［24］应 用肿瘤乏氧细胞示踪剂 Cu-甲基缩氨基硫脲 （Cu-ATSM），通过PET来显示肿瘤内部乏氧区，并 通过图像融合技术对乏氧GTV（hGTV）进行 IMRT 治疗。此研究目前还在进行中，其结果必将使放射 治疗水平出现飞跃性的发展。 参考文献 1 朱苏雨,胡炳强.鼻咽癌调强放疗靶区描绘和设定及剂量分配的 现状[J].中国肿瘤临床,2008,35(3):173-177. 2 Lee N, Xia P, Fischbein NJ, et al. 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