对中药有效成分和有效部位新药长期毒性试验剂量设计的思考
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作者简介:张晓东 E ?F;F D G,男,硕士,从事中药新药技术审评工作。H7%’+:I-%*2J&K 4&.> )$2> 4*
对中药有效成分和有效部位新药长期毒性试验剂量设计的思考
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作者简介:张晓东 E ?F;F D G,男,硕士,从事中药新药技术审评工作。H7%’+:I-%*2J&K 4&.> )$2> 4*
对中药有效成分和有效部位新药长期毒性试验剂量
的思考
张晓东 ?,潘国凤 ! E?> 国家食品药品监督管理局药品审评中心, 北京 ?:::B@;!> 中国中医科学院, 北京 ?::;::G
摘要:分析目前中药有效成分和有效部位新药申报资料中长期毒性试验剂量设计的现状和常见问题,从把握长期毒
性试验原则和目的、正确看待中药毒性问题以及长期毒性试验剂量设计要点等方面,阐述此类新药制剂长期毒性试
验剂量设计要重视的问题。
关键词:长期毒性试验;有效成分;有效部位;新药;剂量设计
中图分类号:3!@L> ? 文献标识码:M 文章编号:?::B D F;@B E!::; G:B D :!"" D :!
近年来,中药有效成分和有效部位新药的申报
数量不断上升。此类制剂对中药的活性成分进行了
富集、纯化,在给药途径、药理作用强度、时效特
征、毒副作用等方面相对传统的中药制剂发生了很
大的变化。因此,此类新药的长期毒性试验 E以下简
称长毒试验 G研究乃至整个非临床安全性评价一直受
到药物研究机构和技术审评部门的高度重视,而长
毒试验给药剂量设计更是此类新药的长毒试验研究
中的重点。
! 有效成分和有效部位新药长毒试验剂量设计
现状
药物长毒试验给药剂量的设计应遵循毒理学研究
的原则和目的,但同时也要结合具体实际情况来考
虑。按毒理学的一般要求,长期毒性试验至少应设
高、中、低三个剂量组和对照组。高剂量组应出现明
显毒性反应,甚至可引起少量动物死亡;低剂量组应
相当于或略高于药效学试验的有效剂量而不出现毒性
反应,而中剂量则介于高剂量和低剂量之间,宜以等
比关系设置。
然而,我们在审评过程中发现,有许多中药有效
成分和有效部位新药 E分别属中药、天然药注册分类
? 类和 L 类 G,由于毒性较低,急毒试验在最大给药
量下仍未见明显毒性反应,其长毒试验也可能很难做
出毒性反应剂量或发现毒性靶器官,因此便无法按照
毒理学的一般要求对长毒试验剂量进行设计。故在此
类长毒试验中,对受试物剂量的设计成为研究者考虑
的关键点之一。
根据中药,特别是中药复方新药制剂的特点,对
那些毒性较低,急性毒性试验求不出 N0L:,即使提高
给药剂量,也不能达到使动物中毒死亡的中药制剂,
以前相关的研究
建议,如果给药体积太大而有困
难时,长毒试验高剂量应为临床拟用剂量的 L: 倍以
上,在低、中剂量设计合理的情况下才能说明药物的
长期给药安全性情况。
从目前申报的资料来看,诸多研究单位在中药有
效成分和有效部位新药长毒试验剂量设计时,只是简
单地考虑将拟定临床人用剂量作为参照剂量,仍然
考虑将长毒试验高剂量设计在拟定临床用量的 L:
倍以上,认为长毒试验高剂量达到拟定人用剂量的
一定倍数之后,再不出现明显的毒性反应,则可以
判断该新药已经具备足够的安全范围。其实,这种
简单套用指南要求,忽略毒理学研究目的的做法是
缺乏科学性与合理性的。绝大部分的有效成分和有
效部位没有先前的人用历史,其确切的临床人用剂
量需要在临床试验中,根据临床前药效学研究和安
全性评价的结果,结合!、"临床试验的结果来确
定的。而不像许多中药复方制剂那样可以用本方在
临床上的经验用药剂量 E常作为临床拟用剂量 G作为
依据来设定其长毒试验的给药剂量。因此,严格意
义上说,有效成分和有效部位新药申报临床试验时
拟定的临床人用剂量在其长毒试验剂量设计时的参考
价值是非常有限的。
·学术探讨·
·!"#·中药新药与临床药理 !""#年 $月第 %& 卷第 ’ 期
! 有效成分和有效部位新药长毒试验剂量设计
要点
针对上述情况,笔者从药品研究开发和技术审评
的实际情况出发,结合长毒试验的根本目的和原则进
行分析,认为有效成分和有效部位新药的长毒试验进
行剂量设计时需重点关注以下几个要点:
!" # 把握好长毒试验的原则和目的 有效成分和有效
部位新药的各期临床试验用药剂量要根据临床前药效
学试验和毒性试验 $安全性评价 %所确定的安全剂量范
围 $安全窗 %来设计,并在临床试验过程中进一步摸索
最终临床用药剂量。因此,原则上要求在临床前研究
中给出的安全剂量范围要尽可能大,也就是要确定尽
可能宽的安全窗。长毒试验作为确定药物安全窗的重
要依据,在其剂量设计时把握好这一原则至关重要。
另外,药物长毒试验的目的除了确定安全剂量范围
外,还要找出中毒剂量,寻找毒性靶器官,判断毒性
的可逆性等。因此,在有效部位和有效成分新药长毒
试验剂量设计时应全面顾及上述要点,把握长毒试验
的根本原则和最终目的。
!" ! 正确看待中药的毒性问题 在人们以往的印象
中,中药被认为毒性较低,甚至是安全无毒的。近年
来,中药的毒副作用已经日益引起人们的关注。怎样
正确的看待中药的毒性问题,也已成为人们争论的焦
点。现在许多研究单位担心在长毒试验中发现在研新
药有明显毒性,因此会导致品种在报批和进一步临床
试验中遇到一系列的麻烦和阻力。其实,这是一种误
解。有效成分或有效部位新药,因其经过了提取、精
制、纯化,已经大不相同于原药材,更不同于经过减
毒、增效配伍的中药复方制剂。其活性成分的富集,在
其作用强度增强的同时,其毒性作用也可能进一步增
强,再加上这些提纯的有效部位或成分没有足够的人
用历史和毒性基础研究数据。因此,对于有效部位或
有效成分新药制剂有可能发现毒性反应剂量的,就应
该尽量找出其毒性反应剂量、毒性反应的靶器官、靶
组织、毒性反应的强弱,以及毒性的可逆情况,乃至
长期大剂量给药下可能出现的后续毒性反应,为临床
研究和运用提供有力的参考。否则,临床前的安全性
评价就没有达到研究的目的,也是失败的。
!" $ 关于剂量设计的具体考虑
$ & %对于低毒性的有效成分和有效部位新药,可
以尽量采用急毒试验的最大给药量作为长毒试验的高
剂量,而低剂量则按长毒试验剂量设置的一般原则进
行设定。
$ ! %在采用最大给药量作为长毒试验高剂量有困
难 $给药成本、样品制备、给药操作等方面 %时,低毒
性的有效成分和有效部位新药可以参照药效学试验有
效剂量,结合药物自身和临床适应症特点,本着要为
临床试验提供满意安全剂量范围的原则进行长毒试验
高剂量设计。具体考虑要点如下:
首先,考虑临床适应症以及用药的选择空间。如
有些用于急重病症 $如恶性肿瘤、休克等 %或用药选择
空间很小的疾病 $如艾滋病 %的新药,用以支持临床试
验的安全剂量范围可以相对较小,可以考虑将长毒试
验高剂量设计成相对药效学试验有效剂量倍数比偏低
一点。但如果是用于病情缓慢、需要长期反复用药且
临床上有较大的用药选择空间的疾病 $如胃炎、慢性
肠道疾病、睡眠障碍等 %的新药,其用以支持临床试
验的安全剂量范围则应相对要大,长毒试验高剂量达
到药效学有效剂量的倍数比应相对要高。其次,要考
虑长毒试验实际实施过程中的各种因素,包括给药浓
度、体积、试验成本、受试动物的耐受性等,这在中
药注射剂中表现得尤为突出。另外,需要密切的结合
已有的非临床安全性评价信息、药代动力学参数以及
预试验情况进行高剂量设计。最后要强调的是,对于
药物安全性的研究和评价需要有主动研究意识,即使
是低毒性的中药新药,其参照药效学试验有效剂量进
行长毒试验高剂量设计的过程也是一个综合考虑的过
程,不可片面、机械地去关注两者之间的倍数比。
!" % 整体考虑长毒试验剂量的设计 不要一味的追求
将长毒试验的高剂量提高或关注于同药效学有效剂量
之间的倍数比,而忽略了低剂量的设置和长期毒性试
验中一些常规问题的处理以及试验可能出现毒性反应
时安全剂量范围的最终确定。尤其是在中药注射剂的
长期毒性试验过程中,由于试验本身影响因素较多,
因此需将长期毒性试验的剂量设计和这些因素结合起
来进行综合考虑。另外,尚需注意不同受试实验动物
之间等效剂量的换算。
$ 结语
剂量设计合理与否是评价药物长毒试验是否达到
预期研究目的的决定性因素之一,而长毒试验是一项
费时、费力、耗资巨大而过程复杂的研究工作,在整
个药物研发过程中承受不起重复。然而,当前由于剂
量设计不合理而导致重新进行长毒试验的中药新药研
发案例屡见不鲜,尤其是在有效部位和有效成分新药。
希望能以此文抛砖引玉,共同关注中药有效成分和有效
部位新药长毒试验剂量的设计,把好此类新药长毒试验
的设计关,以提高中药新药安全性评价的质量。文中有
些观点仅是笔者个人的一些体会和理解,可能不尽合
理,真挚希望和相关研究人员共同商榷与探讨。
$编辑:梁进权 %
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