019章.吸入全身麻醉药

吸入全身麻醉药 第19章 吸入全身麻醉药 第１节 概述 吸入麻醉是利用气体或经挥发出来的通过呼吸道进入体内而起到麻醉作用的。挥发性吸入麻醉药又分为烃基醚，卤代烃基醚和卤烃三类。烃基醚包括双乙醚（即乙醚）、双乙烯醚、乙基乙烯醚等，卤代烃基醚包括甲氧氟烷（二氟二氯乙基甲醚）、恩氟烷、异氟烷、七氟烷及地氟烷等，卤烃类包括氟烷、三氯乙烯、氯仿等。气体吸入麻醉药包括氧化亚氮、乙烯、环丙烷。经过摄取及分布麻醉药就作用于神经系统而引起感觉的丧失。从吸入麻醉药的药代动力学来理解麻醉的诱导、维持以及清醒等过程。一般地认为，给予吸入麻醉剂的目标是根据其麻醉药在脑中维持足够的分压而使保证病人处于睡眠状态直至手术结束。某些因素如麻醉药的溶解性、病人的心输出量以及肺泡气体交换量等均可影响到麻醉药物的效能。 所有的吸入麻醉药对呼吸和循环系统的功能均有影响，同样地也会影响到各系统器官的功能。有些作用是与产生麻醉效果无直接相关且对机体发挥不良反应,这些作用将被认为是它们的副作用。吸入麻醉药的麻醉效能、对全身的影响以及新型吸入麻醉药的特殊副作用等均有待于进一步探讨。 近年来静脉麻醉药有很大发展，如起效快、苏醒快的异丙酚在临床中得到了广泛应用，但吸入麻醉药具有麻醉效能强和易于调控麻醉深度的优点，故在全身麻醉中应用仍占有重要地位。目前仍在不断寻求更合乎理想的药物。理想的吸入麻醉药应具备下列条件：⑴麻醉作用为可逆性，无蓄积作用；⑵安全范围广；⑶麻醉作用强，可使用低浓度；⑷诱导及清醒迅速、舒适、平稳；⑸化学性质稳定，与其它药物接触时不产生毒性物质；⑹在机体内代谢率低，代谢产物无毒性；⑺无燃烧爆炸性；⑻制造简单，易提纯，价廉；⑼产生良好的肌肉松弛；⑽能抑制不良的自主神经反射；⑾具有松弛支气管作用；⑿无臭味，对气道无刺激作用；⒀对呼吸、循环抑制轻；⒁不增加心肌对儿茶酚胺的应激性；⒂对肝、肾无毒性；⒃无依赖性及成瘾性；⒄无致癌及致畸作用。实际上目前没有一个药物能完全符合这些条件。 第２节 吸入麻醉药的理化性质 气体麻醉药通常以液态贮存于高压钢瓶内，挥发性麻醉药在室温时易挥发成蒸气。常用吸入麻醉药的结构式见图19-1，理化性质见19-1。 吸入麻醉药的理化性质决定其麻醉强度、给药、摄取速率、分布与排除，因此也关系到全麻器械、诱导和苏醒的快慢、病人和手术室工作人员的安全等等。 表19-1常用吸入麻醉药的理化性质 乙 醚 氟 烷 甲氧氟烷 恩 氟 烷 异 氟 烷 七 氟 烷 地 氟 烷 氧化亚氮 分子量 74.1 197.4 165.0 184.5 184.5 200 168 44.0 沸点（1个气压）℃ 34.6 50.2 104.7 56.5 48.5 58.5 23.5 -88.0 蒸气压20℃kPa 59.1 32.1 3.0 23.3 31.8 20.9 89.3 5200 （mmHg） 442 241 22.5 175 240 156.9 670 39000 潜热20℃（Kj-mol-1） 27.6 28.9 33.9 32.3 - 7.90 - 18.2 液体比重（g • ml-1） 0.72 1.86 1.43 1.52 1.50 1.25 1.45 - Antoine常数A（kPa） 6.151 5.892 6.206 6.112 4.822 - - 6.702 B 1109.58 1043.70 1336.58 1107.84 536.46 - - 912.90 C 233.2 218.3 213.5 213.1 141.0 - - 285.3 每ml液体产生的 蒸气（ml）20℃ 233 227 208 198 196 MAC 1.92 0.77 0.16 1.68 1.15 1.71 7.25 105.0 一、克分子容量 分子量及密度（比重）常用于计算挥发性麻醉药由液态变为气态的量。1摩尔（mole, 用克表示的分子量）的任何物质都含有相等的分子数(6.023×1023 Avogadro常数)。它是指在标准状态下（0℃、1个大气压力）等容积的气体含有相等的分子数，1 mole容积都是22 .4 L。一般情况下，由测得的气体密度来计算气体的克分子容积均低于理论值。挥发性麻醉药的蒸气比较近似于理想气体，符合22. 4L/mole这个数值，如20℃ 1ml氟烷液体能挥发出227ml气体，计算方法如下： 1.86是氟烷的液体密度，197.4是分子量。用此计算法可计算蒸发器的液体麻醉药的消耗量。参考表19-1。如使用1.5%恩氟烷，新鲜气流量为2 L/min时1h约消耗恩氟烷9.1 ml。其计算方法为： 消耗的吸入麻醉药的量＝新鲜气流量(mL)×挥发器的刻度×吸入时间（min）÷每ml吸入麻醉药的液体所产生的蒸气量，具体如下。 二、溶 解 度 血/气、脑/血、肌肉/血和油/血分配系数是决定吸入麻醉药摄取、分布和排除的重要因素，表明麻醉药最重要的物理特性是它在体内不同组织的溶解度。分配系数是麻醉药分压在两相中达到平衡时的麻醉药浓度比。当第二相是气体时分配系数就等于奥斯特瓦尔德 （Ostwald）溶解度系数,即在测量时的温度和发生溶解时的压力下，每单位容积的溶剂所能吸收的气体容积数。由于分配系数一般不受麻醉药绝对浓度的影响，所以它符合亨利（Henry）定律。亨利定律是温度恒定时，气体溶解在溶剂中的分子数与液面上气体分压成正比。分配系数（λ）的优点是不同相之间的数值可以换算，如表19-2是不同的麻醉气 体的分配系数，有些因素影响麻醉药的溶解度。 表19-2 几种常用吸入麻醉药37℃时的分配系数 吸入麻醉药 血/气 脑/血 油／气 肝/血 肾/血 肌肉/血 脂肪/血 诱导 地氟烷 0.45 1.3 18.7 1.4 1.0 2.0 27 快 氧化亚氮 0.47 1.1 1.4 0.8 — 1.2 2.3 非常快 七氟烷 0.65 1.7 55 1.8 1.2 3.1 48 快 异氟烷 1.4 1.6 98 1.8 1.2 2.9 45 快 恩氟烷 1.8 1.4 98 2.1 — 1.7 36 快 氟烷 2.5 1.9 224 2.1 1.2 3.4 51 快 乙醚 12 2.0 65 1.9 0.9 1.3 5 慢 甲氧氟烷 13 1.4 970 2.0 0.9 1.6 38 慢 氙 0.115 0.13 1.85 — — 0.1 — 快 影响溶解度的因素： 1．麻醉药本身的影响 对于同一种溶剂（橄榄油）甲氧氟烷的溶解是N2O的700倍。 2．溶剂的影响 一般麻醉药较难溶于水，而较易溶于油或脂质，氟烷在油中的溶解度约为水的300倍,在血中的溶解度介于水和脂肪之间。血溶解度因血液成分、分配系数以及随机体的营养和血液状态不同而变化（图19-2）。一般溶解度由小到大排列顺序是水、血液、脂肪。溶解的越多，其血中分压升高就越慢，也就是说气体的溶解度越大，麻醉起效也就越慢，如甲氧氟烷比氧化亚氮要慢得多。当吸入氧化亚氮时血中氧化亚氮分压就会快速升高，这是因为氧化亚氮的血／气分配系数低（0.47），相比之下由于甲氧氟烷的血／气分配系数高（13），在血中溶解的多，其血中分压就升高的非常慢。 血/气分配系数也因年龄的不同而变化（图19-3），各种血浆成分随年龄的增加而增加。各种组织的分配系数还有种属间差异。非生物性溶剂对橡胶、塑料/气分配系数的影响见表19-3。说明了某些麻醉药可被麻醉机上的橡胶或塑料大量摄取。 表19-3 橡胶或塑料/气分配系数（20～25℃） 导电的橡胶/气 聚氯乙烯/气 聚乙烯/气 氯仿 300 环丙烷 6.6 乙醚 58 恩氟烷 74 120 2 氟烷 120 190 26 异氟烷 62 110 2 甲氧氟烷 630 118 氧化亚氮 1.2 3．温度的影响 气体溶解时释放热量，温度越高，溶解度越低（表19-4）。麻醉气体在水和油介质中的温度系数与麻醉药的溶解性有关，即麻醉药越易溶解，负性温度系数就越大。也就是说，油/气分配系数随着温度下降而增加，意味着在疏水作用点的有效浓度增加，使麻醉药的强度增加，即MAC在低温时减小，在高温时增加。 吸入麻醉药的药代动力学受溶解度的影响很大。麻醉诱导与苏醒的速度多与含水组织的溶解度有关，如与血/气分配系数成正比；而油/气分配系数多与麻醉药的强度成正比。氧化亚氮两者分配系数均最低，所以诱导迅速而作用很弱。此外，易溶于橡胶的麻醉药，诱导时一部分可被橡胶吸收，停药后又可不断从橡胶中释出，影响麻醉的诱导和苏醒。 表19-4 温度和分配系数的变化 λ水／气 水温度系数 λ油／气 油温度系数 20℃ （% ℃） 20℃ （% ℃) 甲氧氟烷 9.3 ―4.18 2108 ―4.58 三氯乙烯 3.4 ―3.94 1570 ―4.53 氯仿 7.7 ―3.76 881 ―4.54 氟烷 1.6 ―4.01 469 ―4.36 恩氟烷 1.4 ―3.22 180 ―3.51 乙醚 30.5 ―4.89 117 ―3.39 环丙烷 0.3 ―2.11 16.7 ―2.18 氧化亚氮 0.7 ―2.33 1.7 ―1.13 三、饱和蒸气压 分子从液相变为气相，也有分子从气相变成液相，蒸发是两种效应之差。在密闭的容器中，随着液相向气相变化，气相分子数增多，蒸气压上升，气相向液相变化，液相分子数也会上升，最后两者达到平衡形成饱和蒸气，此时的压力就称为饱和蒸气压。当蒸气压强小于饱和压强时，为达到饱和蒸气压，液相将继续蒸发为气相。此外，容易蒸发的液体，其饱和蒸气压高。 1．温度对饱和蒸气压的影响 温度上升，分子平均动能增大，将有更多的分子容易蒸发，使平衡时的蒸气密度上升，导致饱和蒸气压增大。 2．液面形状对饱和蒸气压的影响 凹液面时，由于与水平面相比，分子离开液面要受到更多分子的吸引，就使蒸气压下降；相反，凸液面时，由于与水平面相比，分子受到液面较少分子的吸引，更易离开液面，使蒸气压上升。表面曲率越小，气压就越大。 所有吸入麻醉药在正常情况下都是以液体形式贮存的，处于室内温度和1个大气压下为液体（如氟烷、异氟烷），或在高压下以液化气形式贮于钢瓶内（如氧化亚氮）。 液体的蒸发主要是依其饱和蒸气压和温度，而不依靠总大气压。表19-1中说明不同吸入麻醉药在20℃时的饱和蒸气压，以及其饱和蒸气压等于大气压时的液体沸点，Antoine方程描述了饱和蒸气压随温度变化的情况。 A、B和C是不同的常数，C是273.15℃（即℃转换成ºK），则此方程通过改变C与A和B能较好的符合原始数据。Rodgers和 Hill在1978年列出了 Antoine常数，从这些常数可计算出特定温度下的蒸气压，关于这两个函数的概括图如图19-4所示。 四、蒸发热 蒸发热（latent heat of vaporization）是在一个特定温度下，单位质量的物质从液相转化为气相所必需提供的热量。在一个较小的温度范围内（例如室温的变化），蒸发热可以看作是恒定的。如果温度变化大，则蒸发热的变化也相当大。图19-5是N2O的蒸发热、饱和蒸气压与温度的关系曲线，N2O的蒸发热变为零时的温度是它的临界温度（36.5℃），即可自发地从液态变成气态，而不需要额外的外部能量。事实上，物质以气态存在是比较稳定的。蒸发热的热量与被蒸发物质的量成正比，即蒸发的速度过快，所需要的热量就大于实际能供给的热量，此时温度就下降。所以当液化汽钢瓶供给大流量的N2O时，钢瓶的温度下降，蒸发热增加。 第3节 吸入麻醉药的肺泡气最低有效浓度 1、​ 肺泡气最低有效浓度的概念 在吸入麻醉中，必须明确一个非常重要的概念，即肺泡最低有效浓度（minimum alveolar concentration, MAC）。其定义是在一个大气压下有50％病人在切皮刺激时不动，此时肺泡内麻醉药物的浓度即为1个MAC。MAC的概念包含有4个基本要素：①当受到强的有害刺激后必须发生一个全或无的体动反应；②把肺泡内呼气末麻醉药浓度作为一个平衡样点，以反映脑内麻醉药浓度；③用适当的数学方法表达肺泡内麻醉药的浓度与相应反应间的量化关系来评估MAC；④MAC还可量化以反映生理或药理状态的变化，如可以作为一项敏感的手段以确定其它麻醉药、中枢性药物与吸入麻醉药的相互影响。由于MAC非常类似药理学中的反映量-效曲线的ED50的值，通过此指标可进行各种吸入麻醉药药效（或副作用）的比较，而且还能以相加的形式来计算，即两种麻醉药的MAC均为0.5时，可以认为它们的总MAC为1.0 MAC。这个概念不但应用于临床麻醉，而且还可用于吸入麻醉药的基础研究。用MAC来评价不同的吸入麻醉药的效能存在着不同的观点，因为MAC只是一个单一的方面，它不能反映肌肉对疼痛的反应。这个概念缺乏对反应曲线斜率的重要性的认识。另外，还有其它一些方法，如MAC／清醒比率等，但MAC仍应用得最广泛。 2、​ MAC与药理学原理 MAC使用的是量子剂量（浓度）-反应曲线，区别于等级反应和顺序反应曲线。等级反应可以连续地在度量衡上精确地测定出来，如体温、脉率、血压等。顺序反应在本质上是定性的，如可以知道X大于Y，Y大于Z，但其差别无法用数字表示，即尚无精确的测定方法，乙醚麻醉深度体征就是一种顺序反应。量子反应是“是”或“不是”观察数目的计算，受试者仅能反应两种中的一种。这种量子剂量-反应曲线实质上是一种累积频数分布，它适用于MAC。 MAC提供了一种麻醉药效力的测量方法，不是麻醉深度的量-反应曲线，而是表示连续麻醉深度中一个设定的点，其它端点表示不同水平的麻醉深度。MAC的各种扩展皆基于此原理。①半数苏醒肺泡气浓度(MAC awake50)，为亚MAC范围，是50%病人对简单的指令能睁眼时的肺泡气麻醉药浓度。MAC awake95指95%病人对简单的指令能睁眼时的肺泡气麻醉药浓度，可视为病人苏醒时脑内麻醉药分压。MACawake =0.4 MAC，不同麻醉药的MACawake与MAC的比值均为0.4。②MAC EI50是半数气管插管肺泡气浓度，指吸入麻醉药使50%病人于咽喉镜暴露声门时，容易显示会厌，声带松弛不动以及插管时或插管后不发生肢体活动所需要的肺泡气麻醉药浓度，而MAC EI95是使95%病人达到上述气管内插管指标时吸入麻醉药肺泡气浓度。在小儿气管插管较切皮的MAC高30%。③MAC BAR是阻滞肾上腺素能反应的肺泡气麻醉药浓度，是超MAC范围。MAC BAR50是指50%病人在皮肤切口时不发生交感、肾上腺素等内分泌应激反应（通过测定静脉血内儿茶酚胺的浓度）所需要的肺泡气麻醉药浓度，而MAC BAR95是使95%病人不出现此应激反应的浓度。氟烷和恩氟烷的各种MAC的比较见表19-5。④95%麻醉剂量（AD95）与99%有效剂量(ED99): MAC相当于半数麻醉剂量，AD95为95%病人对手术刺激无反应时的麻醉药剂量，在临床上更为常用。临床麻醉中，AD95与ED99的含义基本相同。不同麻醉药的AD95与ED99基本上等于1.3 MAC；⑤0.65MAC是较常用的亚MAC（Sub MAC）剂量，大多是一种挥发性麻醉药与N2O或其它静脉麻醉药、麻醉性镇痛药合用时，常采用的挥发性麻醉药浓度；⑥超MAC（super MAC）：超MAC一般为2 MAC，目的在于确定吸入麻醉药的毒、副作用以及确定麻醉药安全界限，为动物实验时提出的参考指标。临床麻醉中在诱导期及手术刺激过大或饮酒病人时应用。临床常用麻醉药的MAC、AD95及MACawake见表19-6。 另外，异氟烷麻醉下不同刺激对机体的反应，其吸入麻醉药浓度与反应曲线如图19-6所示。对于不同刺激能使50%病人产生不动的呼气末异氟烷浓度如下：呼唤反应时的浓度是0.37%； 挤压斜方肌时为0.84%； 50 Hz 电强直刺激时为1.03%；喉镜检查时为1.0%；切皮时为1.16%； 喉镜插管时为1.76%。说明了不同刺激需要不同浓度的吸入麻醉药，而这个不同浓度即可反映出麻醉的深度。 以前许多有关MAC的研究都认为吸入麻醉药抑制体动反应的作用是在中枢的脑皮质，但近来一些研究认为其作用是在大脑皮层和皮质下（脊髓）水平。 表 19-5 MAC、插管MAC和MAC BAR的比较 氟烷 恩氟烷 MAC50 1.0 MAC(0.7±0.03%) 1.0 MAC(1.68±0.04%) MAC EI50 1.3 MAC 1.4 MAC MAC BAR50 1.5 MAC 1.6 MAC MAC95 1.2 MAC 1.1 MAC MAC EI95 1.7 MAC 1.9 MAC MAC BAR95 2.1 MAC 2.6 MAC 表19-6 常用麻醉药的MAC、AD95及MACawak 麻醉药 0.65 MAC 1.0MAC MACawakE AD95 2 MAC 氟烷 0.48 0.75 0.30 1.00 1.50 恩氟烷 1.09 1.68 0.67 2.20 3.36 异氟烷 0.75 1.16 0.46 1.51 2.32 甲氧氟烷 0.10 0.16 0.06 0.20 0.32 氧化亚氮 65.00 101.00 41.00 131.00 202. 七氟烷 1.11 171 0.68 2.22 3.42 三、影响MAC的因素 （一）降低MAC的因素 ⑴PaCO2＞90 mmHg或PaCO2＜10 mmHg（动物）；⑵低氧血症，PaO2＜40 mmHg（动物）；⑶代谢性酸中毒；⑷贫血（血细胞比容在10%以下，血中含氧量＜4.3 ml/dl＝（动物）；⑸平均动脉压在50 mmHg以下（动物）；⑹老年人；⑺使中枢神经儿茶酚胺减少的药物（如利血平、甲基多巴等，动物）；⑻巴比妥类及苯二氮卓药物（人和动物）；⑼麻醉药物，如氯胺酮或并用其它吸入麻醉药及局麻药（人和动物）；⑽妊娠（动物）；⑾低体温（动物）；⑿长期应用苯丙胺（动物）；⒀胆碱酯酶抑制剂（动物）； ⒁2-激动剂（动物）。 （二）升高MAC的因素 ①体温升高时MAC升高，但42℃以上时MAC则减少（动物）；②使中枢神经儿茶酚胺增加的药物，如右旋苯丙胺等（动物）；③脑脊液中Na+增加时（静脉输注甘露醇、高渗盐水等）；④长期饮酒者可增加异氟烷或氟烷MAC约30%~50%；⑤甲状腺功能亢进（动物）。 （三）不影响MAC的因素 ①性别（人和动物）；②麻醉时间，麻醉开始及经过数h皆不改变（人和动物）；③昼夜变化；④甲状腺功能减低；⑤PaCO2在10~90 mmHg之间；⑥PaO2在40~500 mmHg之间；⑦酸碱代谢状态（人和动物）；⑧等容性贫血（动物）；⑨高血压（动物）。 四、MAC的应用意义 MAC是衡量麻醉药效能强度的指标，也是监测病人麻醉深度的基础。当行外科手术时约需1.5~2.0倍的MAC，但也可因病人状况的不同以及当时并用的药物等因素而有所差异。 MAC也可作为探讨麻醉作用机理的手段。吸入麻醉药应在溶剂中发挥作用，其作用部位是在细胞膜还是细胞质，是水还是脂质或蛋白质等仍有待于进一步确定。如果该溶剂中有相同数目的麻醉药分子时，则应得到相同水平的麻醉效果。虽然不同麻醉药的MAC及脂肪/气分配系数λ（f/g）的差异甚大，但其MAC·λ(f/g)值却很近似（表19-7），此表明在MAC浓度下，存在于脂肪内吸入麻醉药分子数大致是一定的，而水中溶解量及含水化合物的形成不一致（图19-7）。由此可以推测吸入麻醉药的作用部位是脂质或与脂质性质近似的蛋白质疏水部分。 表19-7 各种吸入麻醉药的MAC和脂质分配系数及乘积 吸入麻醉药 MAC（%） λ(f/g) MAC·λ(f/g) 甲氧氟烷 0.16 970 155 氯 仿 0.17 394 67 氟 烷 0.75 224 168 恩 氟 烷 1.68 98 165 乙 醚 1.92 65 125 环 丙 烷 9.2 11.2 109 氙 71 2.8 199 氧化亚氮 105 1.4 147 SF6 490 0.29 142 第4节 吸入麻醉药的生物转化（代谢） 1、​ 吸入麻醉药的生物转化（代谢）方式 药物发生分子结构的改变，包括功能（活性）基团的增减、交换以及分子的结合或降解，统称为药物的生物转化（代谢）。药物经转化后，其药理作用和活性也随之消失或改变。业已证明，许多组织均存在使药物转化的某些非特殊酶类，其中以肝脏转化外源性化合物的功能最强。 吸入麻醉药并不像其他药物在体内发生生物化学转化后就失去活性，而是大部分经原形排出体外；但也有是经CYP2E1催化代谢，如氟烷。CYP2E1是细胞色素P450的一种同工酶，主要参与麻醉药的代谢。吸入麻醉药在体内的代谢主要经过以下几个过程。 1 .药物的生物转化 麻醉药脂溶性大，不能由肾排出，必须先成为水性的代谢物后经肾排出。代谢分两个阶段进行。 第一阶段（第一相反应）指羟基化、脱羟基、脱氨基等氧化代谢过程。第二阶段（第二相反应）指与硫酸酯、葡萄糖醛酸等亲水性功能基团的结合过程。药物通过以上反应转化后排出体外。 居于肝内质网的细胞色素P450，是最主要的药物氧化代谢酶，细胞色素P450在还原型辅酶Ⅱ（NADPH）及分子氧存在下催化第一阶段的反应。药物的代谢过程如图19-8所示。图19-9是细胞色素P450的催化环。 ①在有氧条件下，体内的药物R与细胞色素P450(Fe3+)结合；②酶-基质-复合体中的细胞色素的Fe3+通过NADPH-细胞色素P450还原酶作用，接受NADPH的电子，还原为Fe2+；③与分子状态的酶相结合；④因为酶-第二铁-基质复合体不稳定，又恢复成Fe3+；⑤由NADPH细胞色素P450还原酶导入电子，形成过氧化物；⑥向基质输入氧，而释放出ROH，细胞色素P450与基质分开而复原。 2．药物代谢的酶诱导 吸入麻醉药中氟烷、甲氧氟烷、N2O等皆有自身酶诱导作用,可加速其自身代谢的速率。长时间吸入亚麻醉剂量的健康人，其肝脏药物代谢能力明显增加，每周4h连续2周，其唾液安替比林(一种药物代谢标记物)清除率增加29%。若将实验动物长时间接触亚麻醉剂量的恩氟烷和异氟烷后，可以明显缩短戊巴比妥的睡眠时间，表明了这些吸入麻醉药有酶诱导作用。 3．自由基团的形成与过氧化脂质 所有化学结合由2个电子构成，按下述方式结合分离 A–B → A·+·B。2个电子向左右分开，此过程称为异种溶解（heterolysis），其生成物是基团，它在溶液中以均匀的状态自由移动，故称为自由基团。此基团反应活跃，一旦生成后即可破坏构成生物膜磷的脂质中的不饱和脂肪酸，易成为连锁反应，产生脂质过氧化物的蓄积。但通常情况下，由于维生素E及还原型谷胱甘肽等抗氧化物的作用，在连锁反应的早期即可控制住自由基团的产生，但在维生素E缺乏症、放射线损伤及有麻醉药中间代谢物时，都可引起自由基团生成。 4．代谢活性物质与组织的结合（共价结合，covalent binding）,近年来认为许多物质的毒性反应是因共价结合（即与组织内高分子化合物如蛋白质、核酸、脂质等结合）所致，尤其许多致癌物质在受到代谢致活后即与组织内高分子物质结合。自由基能与磷脂脂肪链共价结合，也可以与脂双键的碳原子结合使邻近碳原子活化，而激活脂过氧化反应，最终引起如氟烷对肝脏的损害作用（肝细胞膜结构破坏、肝细胞凋亡）。 二、各种吸入麻醉药的代谢 从所周知，三氯乙烯在体内代谢而其他吸入麻醉药，尤其是新的吸入麻醉药大部分均以原形经肺排出。事实上吸入麻醉药在体内均有不同程度的代谢物产生，只是代谢的多少而异。表19－8中显示，三氯乙烯的代谢率最高(15.0～20.0)，而地氟烷和异氟烷最低。 表19－8 吸入麻醉药的代谢 吸入麻醉药 尿中代谢物 代谢率（%） 乙 醚 葡萄糖醛酸 脂肪酸 胆甾酸 甘油三酯 2.1～3.6 三氯乙烯 三氯乙酸 三氯乙醇 15.0～20.0 氯 仿 盐酸 4.5～5.0 三氟乙基乙烯醚 三氟乙酸 三氟乙醇 12.1～15.4 氟 烷 Br-, Cl-, (F-) 三氟乙酸 10.6～23.2 甲氧氟烷 F- 甲氧二氟乙酸 草酸 7.4～44.0 恩 氟 烷 F- 有机F- 2.4～2.9 异 氟 烷 F- 有机F- 0.17～0.20 七 氟 烷 F- 有机F- 3.0 地 氟 烷 F- 有机F- 0.1 （1）​ 氧化亚氮的代谢 氧化亚氮在体内的代谢不是通过酶作用的结果，而是经肠道内细菌与维生素B12反应生成氮气（N2）。N2O 在细菌中的降解是以单纯电子传递形式产生N2和自由基。有人提出N2O形成的自由基对人体可能产生毒性作用，但至今还没有证据证实N2O对手术病人产生有害作用。一些动物实验结果表明，长时间应用N2O不引起肝脏的损害。应用N2O能抑制蛋氨酸合成酶的活性，但这一作用是由维生素B12被氧化，和改变了与B族维生素相似的蛋白质结构所引起。 （2）​ 甲氧氟烷的代谢 甲氧氟烷在体内实验证明有当反复给动物苯巴比妥及甲氧氟烷后，会产生肝的酶诱导，促进甲氧氟烷的代谢。对人用14C标记的甲氧氟烷进行观察，表明在麻醉初始可出现代谢，且持续9~12天，如图19－10所示。血清及尿中无机氟逐渐增加，在近端肾小管有草酸钙蓄积。血清及尿中的无机氟含量与甲氧氟烷的用量平行，肾毒性亦与用量相关。因此，临床上应控制甲氧氟烷给药量及用药时间，且对应用有肝酶诱导的其它药物及用异烟肼、庆大霉素的病人应慎用甲氧氟烷。 （3）​ 氟烷的代谢 人有12%~20%的氟烷在体内被代谢，在2周内以非挥发性物质由尿中排出。氟烷亦能引起肝脏的酶诱导。Cohen等对氟烷代谢的研究结果表明，氟烷的0.4%成为CO2，11.6%被代谢成为非挥发性物质由尿中排出，29%以原形留在脂肪组织内，其余以原形排出体外。非挥发性物质都为低分子量（700~1000以下）化合物，大部分是三氟乙酸钠（CF3COONa）的乙醇胺化合物，主要存在于肝脏、胆汁、肾及精液腺中。乙醇胺的来源可能是细胞膜中的磷脂酰乙醇胺。三氯乙酸的形成是经过如图19－11所示的分解过程。有人认为三氟乙酸盐是无害的，但三氟乙酸易与蛋白质、多肽、氨基酸及脂质结合，可能因致敏反应而引起肝损害。 （四）恩氟烷的代谢 恩氟烷有近82.7%以原形经肺排出，有近2.4%以非挥发性氟代谢产物由尿中排出。麻醉后7ｈ排氟率最高，恩氟烷主要在肝脏微粒体内代谢。有2.5%~10%的恩氟烷在肝内降解为无机氟与有机氟化物。其代谢途径如图19－12所示，其中以途径Ⅱ的去卤化作用最为重要。 恩氟烷吸入的浓度和所吸入的时间决定了血清氟化物的多少，即MAC·h。吸入的浓度越高、持续的时间越长，则血清氟化物浓度就越高，如吸入2.7MAC·h后，血清氟化物平均峰值达22μmol/L，健康人吸入9.6 MAC·h后则峰值可达34μmol/L。 恩氟烷的代谢受酶诱导的影响，动物实验表明，苯巴比妥处理过的大白鼠微粒体较未处理者恩氟烷的代谢作用增大60%~80%。但在临床中未得到证实，恩氟烷麻醉前用过巴比妥类药的病人，血清氟化物峰值并不高。 （5）​ 异氟烷的代谢 由于异氟烷的组织溶解度低，化学性质稳定，因此在体内的代谢甚少。虽然少，但仍有一部分被代谢，其最终代谢产物是三氟乙酸及无机氟。有研究结果表明，以1.2%异氟烷吸入麻醉4 h，在麻醉后6 h测定血清无机氟的量仅为4.4μmol/L，24 h内即可恢复至正常值。其代谢过程见图19－13。 （6）​ 七氟烷的代谢 七氟烷的代谢近些年来倍受重视，研究表明，七氟烷的主要代谢产物是六氟异丙醇（hexafluoroisopropyl alcohol）、CO2和F-（图19－14）。这些代谢物又很快地从体内被排出，如六氟异丙醇以葡萄糖醛酸缩合物形式从尿中排出，该化合物与无机氟化物在停用七氟烷后48 h内几乎完全排出体外。 在体外的研究表明七氟烷与甲氧氟烷的代谢程度近似。但在大鼠体内，七氟烷麻醉后血浆中氟化物的含量较甲氧氟烷麻醉低。在自愿受试者七氟烷麻醉1 h后峰氟浓度是22.1±6.0μmol/L。这种浓度相对低的原因可能是其在脂肪中的溶解度为甲氧氟烷的1/20，术后代谢的可能性非常小。此外，与甲氧氟烷不同，七氟烷的有机氟化物是稳定的。七氟烷的代谢可被苯巴比妥和其它相似的诱导剂所诱导，然而氟浓度不会增加到导致肾脏毒性的程度。 （7）​ 地氟烷的代谢 地氟烷是目前在体内代谢最少的吸入麻醉药。动物实验结果表明，地氟烷代谢产生的F-及非挥发性有机氟化物均较异氟烷少。鼠吸入地氟烷后约4 h达血浆峰氟浓度。其代谢途径可能与异氟烷相同。异氟烷用一个氟原子取代氯原子形成地氟烷，能降低α-碳的代谢。用苯巴比妥或乙醇预处理能增加血浆浓度。地氟烷的代谢如图19－15。 第5节 吸入麻醉药的副作用 （一）心血管系统 1．血压 除氧化亚氮外所有的吸入麻醉药均对血压产生剂量依赖性降低。氧化亚氮则可以轻度升高血压，氟烷和恩氟烷引起血压的下降主要是由于抑制了心肌的收缩力，而地氟烷、异氟烷和七氟烷主要是由于降低全身血管阻力所致。 2．心率 异氟烷和地氟烷引起剂量依赖性心率增快，在吸入小量的异氟烷或大量的地氟烷时，可以并用阿片类药物的平衡麻醉以减轻其心率的增快。氧化亚氮、氟烷和七氟烷对心率变化的影响不大。 3．心脏功能 氟烷和恩氟烷由于抑制心肌收缩力，可致剂量依赖性心排出量降低。氧化亚氮有拟交感神经作用，可增加心排出量，但大剂量时也可引起心肌抑制。异氟烷、地氟烷及七氟烷对心排出量无明显作用。 4．全身血管阻力 异氟烷、地氟烷及七氟烷均可产生剂量依赖性全身血管阻力下降。 5．肺血管阻力 氧化亚氮可提高肺血管阻力，尤其使原有肺动脉高压症更趋升高。至于其它吸入麻醉药均可降低肺血管阻力，并削弱缺氧性肺血管收缩反射（HPV）。 6．冠状血流 异氟烷可引起冠状血管扩张，甚至引起冠状血管的“窃血”现象，即血液从供血不足区分流至供血相对较好的区域血管。然而，大多数临床研究结果表明应用异氟烷并不增加心肌缺血发生的危险，目前仍然广泛应用于冠状动脉搭桥手术以及ICU病人的镇静等。恩氟烷、氟烷、地氟烷以及七氟烷对冠状血管的作用均较异氟烷弱。 7．心律失常 氟烷将提高心肌对儿茶酚胺的敏感性，与肾上腺素合用时更易引起心律失常，临床上应特别引起重视。所有的吸入麻醉药对心脏的抑制作用是可逆的。即使吸入麻醉超过5h，待停药后其心排出量、心率以及全身血管阻力仍可恢复到基础水平。 （2）​ 呼吸系统 1．呼吸频率 所有的吸入麻醉药均可引起剂量依赖性呼吸频率增快。这主要是因降低潮气量所致，进一步会产生分钟通气量的下降，从而引起二氧化碳的蓄积。吸入麻醉药还可降低中枢对高二氧化碳水平的反应性，这也反映出吸入麻醉药对呼吸中枢的直接抑制作用。同时，所有的吸入麻醉药也能抑制呼吸对动脉低氧血症的反应，此反射通常是由颈动脉体所引起的。也就是说，吸入麻醉药可以减弱缺氧和二氧化碳蓄积对呼吸的刺激作用。 2．呼吸道阻力 恩氟烷、异氟烷、七氟烷、氧化亚氮，尤其是氟烷可产生剂量依赖性气道压力降低。氟烷曾用于治疗哮喘状态，而单独吸入地氟烷进行麻醉诱导时可引起咳嗽和喉头痉挛，表明地氟烷对气道的刺激作用。 3．功能余气量 所有的吸入麻醉药包括氧化亚氮均可降低功能余气量。 （三）泌尿系统 所有挥发性麻醉药可产生剂量依赖性的肾血流量降低、尿少以及肾小球滤过率下降。吸入麻醉药对肾毒性作用将在以后进行论述。 （4）​ 肝脏 所有吸入麻醉药均产生剂量依赖性肝血流的降低，这可能会影响到肝脏对其他药物的清除。由吸入麻醉药引起的肝脏功能的改变通常在临床上显得并不重要，有关挥发性麻醉药潜在的肝毒性作用将在以后详细论述。 （5）​ 中枢神经系统 所有吸入麻醉药都具有脑血管扩张作用，即引起脑血流及脑血容量的增加，从而导致颅内压的增高，且颅内压的升高与脑血流量的增加直接相关。恩氟烷有诱发癫痫样活动的可能性。 （6）​ 生殖系统 吸入麻醉药有剂量依赖性子宫血管扩张作用，并且降低子宫的收缩力。吸入麻醉药引起子宫的松弛将有助于胎盘的娩出。但是，由于子宫血管的扩张可引起产科手术或分娩过程的失血。此外，母体吸入的吸入麻醉药，也可能通过胎盘屏障影响到胎儿。 （7）​ 骨骼肌系统 挥发性麻醉药不但具有神经肌肉阻滞剂的作用，还呈有各自不同的肌松特性。恩氟烷、异氟烷、地氟烷以及七氟烷均可产生骨骼肌的松弛，其程度大约为氟烷的2倍。氧化亚氮无肌松作用，尤其在与阿片类药物合用时将引起骨骼肌的强直。此外，氟烷有诱发恶性高热的危险。 （八）红细胞 在呼吸回路内由钡石灰或钠石灰降解的吸入麻醉药所产生的一氧化碳，可引起病人一氧化碳中毒。这些情况多发生在周一的早晨，因为麻醉机经过周末的闲置，气流的通过使二氧化碳吸收剂干燥。地氟烷产生一氧化碳的浓度最高，其次是恩氟烷和异氟烷，而七氟烷和氟烷最低。产生高一氧化碳的因素有：干燥的吸收剂、二氧化碳吸收所产生的高温，钡石灰（相对于钠石灰），吸入高浓度挥发性麻醉药等。所以，在每例手术结束时必须减小通过麻醉机的新鲜气流量，且在晚上或周末必须关闭气流。这样才能减少吸收剂可能发生的变化。 术中一般不易发现一氧化碳中毒，双波长脉搏血氧饱和度不能区别碳氧血红蛋白和血红蛋白。地氟烷和异氟烷的降解产物三氟甲烷可与吸收剂反应生成一氧化碳和恩氟烷。在地氟烷和异氟烷麻醉期间，若气体分析屏上出现恩氟烷，就说明已经有一氧化碳的存在。 第6节​ 几种吸入麻醉药的药理作用及特点 一、氟烷 氟烷（fluothane, halothane）又名三氟氯溴乙烷，1951年由Suckling合成，1956年Raventos对其药理作用进行了详细研究，1956年Johnston首先应用于临床，从此氟烷被广泛应用于临床麻醉。 【药理作用】 （一）中枢神经系统 氟烷为强效吸入麻醉药，对中枢神经系统可产生较强的抑制作用。但镇痛作用弱。与其它吸入麻醉药有相同的扩张脑血管作用，使颅内压升高。 （二）循环系统 氟烷对循环系统有较强的抑制作用，主要表现在抑制心肌和扩张外周血管。氟烷麻醉时，血压随麻醉加深而下降，其下降程度与吸入氟烷浓度相关。血压下降原因是多方面的：氟烷直接抑制心肌，使心排出量中等度减少；又有轻度神经节阻滞作用，使外周血管扩张，回心血量减少，心排出量也随之下降。由于交感和副交感神经中枢性抑制，削减了去甲肾上腺素对周围循环的作用，从而降低交感神经维持内环境稳定的有效作用，使氟烷对心血管的直接抑制得不到有效的代偿。由于压力感受器的敏感度改变，限制了交感肾上腺系统作出相应的反应。 氟烷引起的心排出量减少，虽与其它麻醉药的程度相似，但因失去交感神经反应，血压下降表现的更为明显。 氟烷能增加心肌对肾上腺素、去甲肾上腺素的敏感性，给氟烷麻醉的大静脉注射肾上腺素后可产生室性心动过速。但氟烷应用于人时，若PaCO2正常，并不出现室性心律失常；而CO2蓄积的病人或存在内源性儿茶酚胺增加的其它因素时，则可出现室性心律失常。 氟烷麻醉中低血压伴心动过缓时，宜慎用阿托品，因阿托品可使迷走神经张力完全消失，从而增加室性心律失常的发生率。 （3）​ 呼吸系统 氟烷对呼吸道无刺激性不引起咳嗽及喉痉挛，小儿可用做麻醉诱导，且有抑制腺体分泌及扩张支气管的作用，术后肺并发症较少。氟烷对呼吸中枢的抑制较对循环的抑制为强。随着麻醉加深，通气量减少，直至呼吸停止。氟烷使支气管松弛，易于进行控制呼吸。 （四）消化系统 术后很少发生恶心和呕吐，肠蠕动恢复快，但对肝脏影响较大。 （五）肾脏 氟烷麻醉中肾小球滤过率及肾血流量只在血压下降时才减少，血压恢复后即恢复，不似甲氧氟烷可引起肾损害。 （6）​ 肝脏 由于氟烷是卤化合物，对肝会有一定的影响，但动物实验未能证实。随着氟烷的普及推广，临床上出现了氟烷损害肝的报道，对此进行了大量的观察与研究。氟烷麻醉后肝损害表现为麻醉后7天内发热，同时伴有胃肠道症状，嗜酸性粒细胞增多，血清谷草转氨酶（SGOT）、血清碱性磷酸酶增高，凝血酶原时间延长，并出现黄疸，病死率高。肝组织检查有肝小叶中心坏死，周围空泡变性，脂肪变性，与病毒性肝炎在组织学上不易区别。 通过大量研究对比，氟烷麻醉对肝损害与其它全身麻醉相比，并无统计学差异。但在一个月内接受两次以上氟烷麻醉者，则对肝功能影响较大，黄疸发生率亦较高，病死率远高于病毒性肝炎，可能与氟烷的致敏作用有关。亦有人认为多次氟烷麻醉后肝炎的发生率高是抑制了免疫反应所致，因此再次施行氟烷麻醉，应间隔3个月以上。 （7）​ 子宫 浅麻醉时对子宫收缩无大影响，麻醉稍深即可使子宫松弛，收缩无力，用于产科内倒转术虽较理想，但易增加产生出血。 （8）​ 内分泌系统 ADH、ACTH、肾上腺皮质醇，甲状腺素血中浓度稍增加，较乙醚引起的改变轻微。血中儿茶酚胺在浅麻醉时升高，而加深麻醉后则不增加。人类生长激素及胰岛素几乎不增加。此外，对血糖的影响轻。 【临床应用】 1. 优点及适应证 ①无燃烧爆炸性，可使用电灼及电刀的手术；②麻醉效能强，适用于各科手术，尤其适合于出血较多需行控制性降压者；③对气道无刺激，诱导和苏醒迅速，适用于吸入诱导，尤其适合于小儿的麻醉诱导； ④有扩张支气管作用，对哮喘、慢性支气管炎或湿肺病人有利；⑤不升高血糖，因此适应于糖尿病病人的麻醉；⑥术后恶心呕吐发生率低。 2．缺点及注意事项 ①因有较强的呼吸、循环抑制作用，因此对于心功能不全、休克病人及中毒性心肌损害的病人禁用；②使心肌对肾上腺素的敏感性增高，需并用肾上腺素者禁用；③安全范围小，须有精确的挥发器；④镇痛作用弱，最好并用其他镇痛药；⑤肌松作用不充分，需要肌松的，最好与肌松剂合用；⑥对橡胶，金属有腐蚀作用；⑦可发生严重肝损害，所以急慢性肝脏疾病禁用；⑧由于对子宫的松弛作用，剖宫产术禁用。由于氟烷麻醉有以上缺点，目前已不主张单独使用。近年来使用精确的环路外挥发器，并与其它麻醉药（如氧化亚氮、其它静脉麻醉药或麻醉性镇痛药）复合应用，以减少氟烷的用量和浓度，氟烷仍在临床上继续应用，尤其是在小儿。 3．使用方法 （1）用于小儿：因略有果香味及不刺激气道，所以最适用于小儿麻醉的诱导。一般在口服术前药的小儿，入手术室后可用半开放回路（如Bain回路）或F型多用途回路直接面罩吸入氟烷（由0.5%逐渐增加到1%）及50％～60％的氧化亚氮来完成麻醉诱导。同时进行静脉通路的开放，当肌松药经静注后即可行气管内插管。同时，氟烷也可并用50%～65%氧化亚氮的吸入进行麻醉维持。但对于曾经用过氟烷吸入麻醉的病例，尤其是近期（三个月）内用过的，最好不再选择吸入氟烷麻醉，因可诱发急性坏死性肝炎。 （2）​ 用氟烷蒸发器半紧闭法施行高流量或低流量麻醉，也可作全紧闭法麻醉。临床上一般不单独应用氟烷的吸入麻醉，经常与其它吸入麻醉药或静脉药物复合应用。在做全紧闭法氟烷麻醉时，尤其并用氧化亚氮复合麻醉时，除要有比较好的麻醉机外，还要有相应的监护设备，如氧浓度监护仪、二氧化碳以及呼出末麻醉药浓度或麻醉深度监护仪等，此外，在低流量或全紧闭麻醉时还要注意二氧化碳吸收剂可降解氟烷生成具有毒性作用的不饱和复合物。在复合麻醉时，要相应减少各麻醉药物的用量。 二、恩氟烷 恩氟烷（enflurane,ethrane）由Terrell合成后，1963年由Krantz用于动物实验，1966年Virtue作了进一步的动物实验与对人的应用研究，目前在世界上已广泛应用。 【药理作用】 （1）​ 中枢神经系统 随血中恩氟烷浓度升高，中枢神经系统抑制逐渐加深，脑电图呈高电压慢波。吸入3%～3.5%恩氟烷，可产生爆发性中枢神经的抑制，有单发或重复发生的惊厥性棘波。临床上可伴有面及四肢肌肉强直性阵挛性抽搐。在脑电图上还可以看到恩氟烷能增强对视、听刺激的诱发反应。惊厥性棘波是恩氟烷深麻醉的脑电波特征，PaCO2低于正常时棘波更多。当PaCO2升高时，棘波的阈值也随之升高。所以减浅麻醉与提高PaCO2值，可使这种运动神经受刺激的症状立即消失。对儿童若吸入3%恩氟烷并有中等度PaCO2下降，即见到癫痫样脑电活动。临床应用的资料与动物实验都没有证明恩氟烷会引起持久的中枢神经系统功能改变。 恩氟烷麻醉时若动脉压保持不变，则脑血管扩张，脑血流量增加，颅内压升高。 恩氟烷是较强的大脑抑制药。麻醉愈深，脑氧耗量下降愈多。吸入3%恩氟烷，中枢氧耗量降低50%。恩氟烷麻醉出现癫痫样活动时，则代谢率升高，但也只增高到接近麻醉前水平。 （二）循环系统 恩氟烷对循环系统有抑制作用，抑制程度随剂量增加而加重。以离体心脏乳头肌进行实验研究，比较几种全身吸入麻醉药的抑制作用，发现恩氟烷的抑制作用大于氟烷与甲氧氟烷。但1978年Smith对人进行的研究结果却表明，恩氟烷对心血管系统抑制较氟烷轻，心脏麻醉指数（心脏衰竭浓度/麻醉所需浓度）为3.3，较氟烷（3.0）大。 恩氟烷降低心排出量。吸入1MAC的恩氟烷即可产生抑制；2MAC可严重减少心排出量。心排出量的下降是由于每搏量降低所致，并与PaCO2值有关；PaCO2升高时，心脏指数明显增加。 恩氟烷麻醉时心率变化不定，与麻醉前的心率相关。麻醉前心率略快者（90次/分），麻醉后可减慢；心率略慢者（65次/分）则可增快。 恩氟烷降低动脉压的程度与减少心排出量的程度一致或更重。由于低血压与麻醉深度成正比，临床上把血压下降作为恩氟烷麻醉过深的指标。吸入1和1.5MAC恩氟烷，可使血压分别下降30.0%±3.3%与38.3%±4.0%.恩氟烷1.5MAC对血压及心排出量的抑制程度相当于氟烷2MAC。血压下降是恩氟烷直接抑制心肌与扩张血管的结果。术前血压高的病人经恩氟烷麻醉后血压下降较多，无手术刺激时降低最多。手术开始后由于刺激可使血压回升到正常，减浅麻醉、输液或用血管收缩药，也可使血压回升或恢复正常。 恩氟烷和氟烷、乙醚、甲氧氟烷一样，抑制心交感神经末梢释放去甲肾上腺素。恩氟烷麻醉时心律稳定。心电图上虽可见到房室传导时间延长，但对心室内传导无影响。即使出现室性期前收缩，也往往持续时间短，改善通气即可消失。恩氟烷不增加肾上腺素对心律反应的敏感性。吸入1.25MAC恩氟烷麻醉时，50%病人出现室性期前收缩的肾上腺素用量是10.9μg/kg，而在1.25MAC氟烷麻醉下则是2.1μg/kg. （三）呼吸系统 临床应用的恩氟烷浓度，对呼吸道无刺激作用，不增加气道分泌。增加吸入浓度亦不引起咳嗽或喉痉挛等并发症。 与其它吸入麻醉药相比，恩氟烷是一种较强的呼吸抑制药，对体弱病人可引起呼吸性酸中毒。1978年Wolfson用大白鼠作实验证明，“呼吸麻醉指数”（呼吸停止浓度/麻醉所需浓度）较甲氧氟烷、氟烷均低。在小儿，甚至未达手术麻醉深度便发生严重呼吸抑制。呼吸抑制主要为潮气量下降，虽然呼吸频率增快，但不足以代偿潮气量的降低。通气量下降程度与麻醉深度成正比，PaCO2升高亦与麻醉深度相平行。1966年Virtue等对健康人的研究表明，用1MAC恩氟烷，PaCO2为61 mmHg；用1.5MAC则为76 mmHg；若用2MAC，则可发生呼吸暂停。手术刺激可对抗一部分恩氟烷的呼吸抑制作用，各项呼吸参数趋向恢复到对照值水平。 恩氟烷能降低肺顺应性，恩氟烷浓度为1.0%时降低8.3%，为2%时则降低14%，但停药后肺顺应性迅速恢复至原有水平。有少数研究表明恩氟烷麻醉引起支气管收缩反应，但应用于慢性阻塞性肺部疾患的病人，恩氟烷与氟烷麻醉均可收到同样好的效果。也有研究表明，恩氟烷能抑制犬气管粘膜纤毛运动，抑制程度与剂量相关，随着麻醉药的排出，抑制作用消失。 （四）肝脏 通过对麻醉后血清酶的检查证实，恩氟烷对肝功能的影响很轻。恩氟烷对肝脏无毒的结论也在动物实验中得到证实。1978年Stacey等调查卤族麻醉药对鼠肝细胞的毒性作用，以细胞内钾离子逸出和丙氨酸转氨酶释放作为毒性作用指标，结果表明恩氟烷不影响细胞对钾的通透性与丙氨酸转氨酶的释放，甚至使用最高浓度60 min也不发生变化。有些研究结果表明了重复应用恩氟烷不产生明显肝功能损害，多次吸入氟烷后37%的病人肝功能试验异常，而多次恩氟烷麻醉者只有14%肝功能试验异常。因此短期内需反复麻醉的病人，用恩氟烷较氟烷安全。此外，临床上也有恩氟烷麻醉后肝功能损害的报道，但不能肯定肝损害与恩氟烷的应用有直接的关系。即使所报道的病例与恩氟烷有关，其发生率也极低，不超过1/250，000。 （五）肾脏 恩氟烷能产生轻度肾功能抑制，但麻醉结束后很快恢复。恩氟烷麻醉时，尿量无明显变化，有时也降低尿量。肾小球滤过率可减少20%～25%。肾血流量减少23%，麻醉停止后2h内上述变化均恢复正常。 恩氟烷麻醉后血清无机氟有一定的变化，最高可达22.2μmol/L,但未超过损害肾功能的阈值（50～80μmol/L）。这说明短时间恩氟烷麻醉后肾脏损伤的危险性很小。氟离子对肾小管的毒性除与氟离子浓度有关外，还与肾小管上皮细胞接触高浓度无机氟离子的时间长短有关。恩氟烷麻醉后尿中排氟率最高可达180μmol/L，但至24h急骤减少至15μmol/L,说明排氟浓度高的持续时间越短，对肾小管损伤越小。苯巴比妥不增加恩氟烷的代射。重复麻醉也不增加尿中无机氟排出量。对于术前有肾脏疾病的病人，恩氟烷麻醉后发生暂时性肾功能损害，并且血清氟化物浓度增高。有报道无肾功能的病人，恩氟烷麻醉后血清氟化物的峰值与肾功能正常者无差异，说明肾脏不是清除血内氟化物的唯一器官，骨组织可能是清除氟化物的有效器官。但对术前已有肾脏疾病者，或手术过程中有可能累及肾功能者，使用恩氟烷仍应慎重。 （六）子宫与胎儿 恩氟烷有松弛子宫平滑肌的作用，0.5MAC恩氟烷对子宫肌肉的松弛作用轻微，但吸入1.5MAC时，抑制子宫肌收缩的程度可达74%。由于无论处于产程的何阶段，均可出现与剂量相关的宫缩减弱，甚至出现宫缩无力或产后出血。 （七）对神经肌肉的作用 恩氟烷单独使用或与肌松药合用所产生的肌松作用可满足各种手术的需要。恩氟烷的神经肌肉阻滞作用与剂量有关，1.25 MAC时对肌肉刺激表现为收缩无力，进而抑制强直反应，强直后易化作用消失。新斯的明不能完全逆转其阻滞作用，故推测恩氟烷对神经肌肉的作用方式有别于非去极化肌松药。恩氟烷抑制乙酰胆碱引起的运动终板去极化，可能是干扰离子通过膜通道所致。 恩氟烷对氯化筒箭毒碱、潘库溴铵等非去极化肌松药有强化作用，其程度随恩氟烷肺泡气浓度增加而增强，作用时间也随之延长。恩氟烷麻醉时，氯化筒箭毒碱的用量只需氟烷麻醉时的1/2。 （八）眼内压 恩氟烷能降低眼压，故适用于眼科手术。 （9）​ 内分泌 除使血中醛固酮浓度升高外，对皮质激素、胰岛素、ACTH、ADH及血糖均无影响。 【临床应用】 1．​ 优点及适应证 ①化学性质稳定，无燃烧爆炸危险；②诱导及苏醒快，恶心呕吐少；③不刺激气道，不增加分泌物；④肌肉松弛好；⑤可并用肾上腺素。以上优点也就决定了其适应证，恩氟烷吸入麻醉适应于各部位、各年龄的手术；重症肌无力手术；嗜铬细胞瘤手术等。 2．缺点及禁忌证 ①对心肌有抑制作用；②在吸入浓度过高及低PaCO2时可产生惊厥；③深麻醉时抑制呼吸及循环。禁忌证应包括：严重的心、肝、肾脏疾病，癫痫病人，颅内压过高病人。 3.麻醉方法 (1)低流量紧闭法 ①用环路内蒸发器，多用各种简易装置，应注意用药量及密切观察麻醉深度的临床体征；②用环路外蒸发器，例如能精确提供预定浓度的恩氟烷蒸发器，按体重或体表面积计算不同时间的恩氟烷用药量，并用氧化亚氮时，氧流量不得低于每分钟耗氧量，充分排氮，维持量应递减。 (2)半紧闭法：可并用氧化亚氮，方法与氟烷麻醉相同，只是吸入浓度应是氟烷的2倍左右。 (3)复合麻醉：与氧化亚氮同时吸入或与静脉麻醉药、硬膜外阻滞等复合麻醉，此时各麻醉药的用药剂量必须相应减少。 在临床上单独应用恩氟烷麻醉时，从麻醉诱导直到麻醉结束都应该逐步加深麻醉，同理也应逐步减浅麻醉，否则病人可能出现痉挛抽搐或术后恢复期间特别不平稳。 三、异氟烷 异氟烷(isoflurane,forane)由Terrell合成于1965年，后经Krantz、Rudo和Dobkin等进行了实验研究，阐明了其药理作用。1975年Dobkin,Byles,Stevens及Eger先后在犬、猴身的实验中证实了长时间应用异氟烷麻醉，无论有无二氧化碳蓄积或低氧血症，肝肾均无损害，无毒性作用。而Corbett通过鼠实验说明了异氟烷可致肝癌，由此当时停止了推广使用。1978年Eger等进行大量相同实验，结果证明异氟烷无致癌作用后，开始在世界上先后大量应用。 【药理作用】 （1）​ 麻醉效能 异氟烷的组织及血液溶解度